急性缺血性腦卒中防治策略研究進展

寧瓏，孫航，馮晉，宋雪蘭，何芳雁

(云南中醫藥大學中藥學院，昆明 650500)

腦卒中可分為缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)和出血性腦卒中，其中以IS為主，占我國腦卒中人群的80%以上[1]。IS指腦內供血動脈狹窄或閉塞導致腦內血液供應障礙，引起局限性腦組織的缺血性壞死或腦軟化的一類腦血管疾病，是世界第二大常見致死原因[2]，具有高發病率、高致殘率、高致死率、高復發率、高經濟負擔的特點[3]。因此，尋找更佳的IS防治方法成為學者們研究的熱點。目前，IS的治療策略主要通過藥物溶栓或機械取栓而達到改善腦血液循環、盡早恢復阻塞血管血流狀態、保證腦血流量的穩定，減少神經系統損傷的目的；預防策略主要為減少誘發IS的高危因素，如高血壓、高血脂、糖尿病等，以降低IS的發生率或復發率；而近年的研究熱點集中于神經保護，通過刺激神經發生或神經再生促進自身神經修復。但無論何種防治策略均存在缺點，現就IS腦血液循環改善治療、神經保護治療和預防性治療的優缺點及研究進展予以綜述，以期為IS防治策略及治療藥物的研發提供新思路。

1 治療策略

IS發生后，缺血中心區腦組織會逐漸發生不可逆性壞死，若能在治療時間窗內快速改善腦血液循環則能有效減輕腦缺血性損害、恢復腦組織的結構和功能。臨床上，常采用清除血栓、血管擴張等措施以改善腦血液循環。在治療時間窗內，清除血栓是最有效的恢復缺血區域血流供應的方法[4]。臨床中，清除血栓治療包括靜脈溶栓及血管內介入治療。其中，組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，t-PA)靜脈溶栓是主要的溶栓策略，在治療時間窗內進行溶栓治療具有簡單易行、快捷、相對安全等優勢；血管內介入治療包括動脈溶栓、機械取栓、碎栓等，其血管再通率高于靜脈溶栓，但存在手術操作復雜、風險大等缺點。此外，神經保護劑是一種較有開發潛力的IS治療策略，通過減小IS后神經細胞死亡的范圍及減輕程度發揮抗IS作用，但目前臨床轉化結果均未成功，不能推廣使用，故神經保護劑的臨床轉化成為研究熱點。

1.1靜脈溶栓治療 靜脈溶栓治療是通過靜脈滴注溶栓藥物實現溶解閉塞血管內血栓的作用[5]。t-PA 于1987年獲批上市，是首個被美國食品藥品管理局批準用于治療IS的藥物，通過酶促反應，纖溶蛋白酶原被激活為纖溶蛋白酶，進而降解交聯纖維蛋白，達到溶栓的目的[6]。與鏈激酶、尿激酶等纖維蛋白溶解劑相比，t-PA溶栓效果顯著，安全性相對較高，是目前國際公認治療IS的有效藥物[7]。此外，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出，對于IS發病后3～4.5 h時間窗內、年齡<80歲的患者推薦使用t-PA靜脈溶栓治療[8]。超時間窗(6 h)使用t-PA將導致出血轉化風險和死亡率增加[9]，因此，臨床僅1%的患者接受t-PA靜脈溶栓治療而獲益[10]。對于富含血小板的栓子、陳舊性栓子、鈣化栓子或脂肪栓子造成的血管閉塞，采用靜脈溶栓無明顯的溶栓效果[11]。

隨著醫學影像技術的成熟，學者發現在缺血中心區周圍的正常區和缺血區之間的邊緣帶存在部分以神經元凋亡為主的缺血半暗帶[12-13]，恢復缺血半暗帶血流狀態可阻止其轉變為壞死組織。因此，在影像學的配合下對IS發作4.5 h后的腦組織密度、島帶灰白質界面等特征進行觀察，通過評估可挽救腦組織的面積大小，選擇梗死核心體積較小、與腦梗死面積不成比例的患者進行靜脈溶栓治療[14]，其溶栓效果及預后良好[15]。有研究通過使用CT/磁共振灌注成像和RAPID自動化軟件來評估腦缺血程度及范圍，識別可挽救的腦組織，篩選出灌注缺損-核心缺血區不匹配的患者進行t-PA靜脈溶栓治療，結果顯示，將篩選出患者的溶栓時間窗延長至9 h，仍能達到良好的療效及預后[16-17]。

1.2血管內介入治療 與靜脈溶栓相比，動脈溶栓、機械取栓等血管內介入治療具有血管再通率高、選擇性高、局部藥物濃度高、用藥劑量小、全身不良反應較小等優勢[18-19]，可更好地改善神經功能預后。但也存在顱內出血風險較大、應用范圍窄，操作復雜、準備時間較長的缺陷[20-22]，在臨床中不作為IS的主要治療方法。

1.2.1動脈溶栓 動脈溶栓是通過股動脈穿刺進行給藥的一種溶栓方式，常用的溶栓藥物有尿激酶、t-PA等，多用于6 h內大腦中動脈阻塞導致的IS且不適用于靜脈溶栓或靜脈溶栓無效的患者；對于后循環動脈阻塞導致的IS且不適用于靜脈溶栓或靜脈溶栓無效的患者，由于預后極差，且出血風險較小，后循環梗死的溶栓時間窗延長至24 h仍有效[23]。但單純的動脈溶栓出血風險較大，目前不作為主要的血管內治療方法。大多情況下可結合靜脈溶栓，采用t-PA或尿激酶靜脈-動脈序貫溶栓治療，在全身應用藥物治療后，借助影像技術鎖定血栓位置，進行準確溶栓，既解決了靜脈溶栓再通率低的問題，也改善了動脈溶栓治療因操作復雜而導致時間延遲的缺點[24]。

1.2.2機械取栓 機械取栓在大腦前循環與后循環的急性大血管閉塞中廣泛應用，通過手術的方法取栓以實現血管再通，多與溶栓藥物協同發揮作用[25]。目前，已被美國食品藥品管理局批準用于機械取栓的血栓清除裝置包括Merci取栓系統、Penumbra系統、Solitaire系統以及Trevo取栓器，它們均能快速實現血管再通以改善患者預后[26]。與溶栓治療相比，血管內機械取栓治療IS的治療時間窗更長、血管再通率更高、再通速度更快、臨床預后更佳[27-28]。早期取栓對再灌注、早期神經功能惡化和功能預后有明顯改善。然而機械取栓對設備和操作要求較高，目前手術成功率不穩定，且還會對血管內膜造成一定損傷。但隨著機械取栓設備技術的完善及推廣，其具有良好的應用前景。

1.3神經保護治療 自2000年以來，多種神經保護劑的臨床前研究結果雖顯示出良好的療效，但Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結果均以失敗告終[29-31]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]指出，神經保護劑的臨床研究結論尚不統一(1級推薦，B級證據)，有待進一步證實。其原因可能為臨床前后研究中動物與人的治療時間窗、治療劑量、靶點、評價指標以及發病機制不一致。另外，傳統的神經保護劑多以研究IS環節中的單一環節或單一因素為主，如防止直接神經元死亡或促進神經元細胞修復，而忽視了病理過程的整體性。

因此，神經保護劑的研發要注重向臨床的轉化，對模型進行嚴格的篩選，在使用梗死體積作為神經保護劑評價指標的同時還應增加相應的包括感覺運動、學習和記憶在內的一系列行為學的測試，以降低動物實驗與臨床研究之間的差異性。同時，IS的病理生理改變是一個動態發展過程，其病理過程涉及復雜的時間和空間級聯反應。早期以血腦屏障破壞、神經炎癥、細胞凋亡的損傷為主；后期則以神經再生、血管新生的修復為主[32]。所以針對IS神經保護劑的研發可以結合臨床病程時間窗的病理特點，按病理時期或部位更加細化，如分別針對急性期或恢復期；灰質損傷或白質損傷；運動/感覺功能障礙或IS后精神癥狀等多角度進行研究。根據靶點針對性地采用不同動物模型和藥效評價指標，對今后的神經保護劑研發及其臨床使用具有指導意義。此外，聯合用藥也是神經保護劑臨床轉化的重要方向之一，已有臨床研究將腦神經營養藥物cerebrolysin與溶栓藥物t-PA進行聯合，結果與單獨溶栓無差異，且能進一步降低IS后的致殘率[31]。近年，國家重點研發計劃設立神經保護劑研發計劃，包括對神經保護劑的療效再驗證，通過不斷的嘗試，神經保護劑的臨床轉化終會取得突破。

2 預防策略

預防策略是指在IS發生之前進行給藥以達到降低IS發生率的一種方式，包括藥物預防和非藥物干預。

2.1藥物預防

2.1.1降壓藥 高血壓是引發IS相關性最強的獨立危險因素[33]?！吨袊哐獕悍乐沃改?018年修訂版》[34]指出，亞洲人群的IS發病危險程度與高血壓呈對數線性關系，當基線收縮壓增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，IS的發病危險相應增加53%，因此血壓的控制是IS預防的重點。目前，常用的5種降壓藥(利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β/α受體阻斷劑)均可通過降壓達到預防IS的目的，尤以利尿劑效果好[35]。流行病學調查顯示，約40%的IS患者血漿同型半胱氨酸水平升高，可引起氧化應激反應，損傷血管內皮，導致血栓的形成，大幅增加IS的發生風險[36]。葉酸是調節同型半胱氨酸代謝的關鍵因素，每日通過藥物或食物補充0.5～5.0 mg葉酸將使患者的同型半胱氨酸水平降低約25%[37]。一項關于葉酸對H型高血壓腦卒中一級預防影響的Meta分析顯示，補充葉酸可顯著降低H型高血壓患者IS的發生率[33]。但目前葉酸補充量與IS發生風險之間的關系仍存在爭議，主要與研究樣本量小有關，且部分結果存在嚴重偏倚情況，夸大了葉酸的療效。因此，葉酸補充量與IS發生風險之間的關系仍需進一步研究論證。

2.1.2降脂藥 高脂血癥是誘發IS的常見因素，血脂過高導致血脂聚集，進而形成血栓。此外，脂質代謝異常將導致動脈粥樣硬化，造成頸動脈壁增厚，血管狹窄，IS發生風險增加[38]。目前，阿托伐他汀鈣片等他汀類藥物是最常用的降脂藥，是IS二級預防的重點藥物[39-40]。一項分析動脈粥樣硬化性IS患者的低密度脂蛋白膽固醇目標值對臨床IS復發風險影響的研究發現，與使用他汀類藥物將低密度脂蛋白膽固醇降低至90～110 mg/dl(1 mg/dl=0.026 mmol/L)相比，降低至70 mg/dl以下的IS復發風險更低[41]。因此，將高脂血癥患者低密度脂蛋白膽固醇控制在70 mg/dl以下可降低IS的發生風險。

2.1.3降糖藥 流行病學調查顯示，合并2型糖尿病的IS患者約占30%[42]。美國卒中學會于2019年發布的《急性IS早期管理指南》指出，在IS發病后24 h內將血糖水平保持在140～180 mg/dl(1 mg/dl=0.055 5 mmol/L)的預后效果更好(Ⅱa類推薦，C-LD級證據)，且密切監測血糖水平有利于改善患者預后[43]。研究表明，糖尿病患者血糖控制較差、波動較大，易造成糖代謝異常，而較高的血糖通過線粒體的非酶糖基化導致血管內皮損傷及活性氧自由基增多，易發生氧化應激損傷，增加腦梗死面積，加重IS病情[44-45]。因此針對伴隨高血糖的IS患者，可考慮聯合自由基清除劑(如依達拉奉類藥物)控制氧自由基，避免加重損傷[45]。此外，大多糖尿病患者因胰島素抵抗或分泌減少，最終導致體內高密度脂蛋白膽固醇水平降低、低密度脂蛋白膽固醇水平升高，造成脂質代謝紊亂。因此，除采用胰島素類藥物控制血糖外，他汀類藥物也能降低合并2型糖尿病患者的IS發生率[46]。

2.1.4抗血小板藥 血小板異?；罨⒕奂且餓S發生或復發的重要因素[47]。對于輕型IS患者，推薦使用抗血小板聚集藥物。抗血小板聚集藥物通過抑制血小板活化因子的活化，減少血小板聚集，從而減少血栓的形成，改善血流狀態[48-50]，在IS預防中占有一定地位[51]。目前，阿司匹林、雙嘧達莫/阿司匹林聯合、氯吡格雷和噻氯匹定4種抗血小板方案已被批準用于IS的預防。而臨床上阿司匹林和氯吡格雷聯合運用是IS二級預防的一線方法[52]。有臨床研究表明，對于輕型IS(美國國立衛生院神經功能缺損評分≤3分)患者，在癥狀出現24 h內接受氯吡格雷和阿司匹林聯合用藥并持續21 d，可有效降低發病后90 d內的復發率，且優于阿司匹林單獨使用[53-56]。

阿司匹林、氯吡格雷聯合用藥療效雖優于單一用藥，但消化道出血的風險是單一用藥的2～3倍[57-59]。因此，開始用藥前應對患者進行風險評估，高危患者除盡早用藥預防外，用藥后也應進行定期監測，以減少不良事件的發生。

2.2非藥物預防 保持良好生活習慣是預防IS的關鍵。研究表明，飲酒、吸煙、暴飲暴食、缺乏運動等不良生活習慣將直接導致高血壓、高血脂、糖尿病等疾病的發生，增加IS的發生風險[60]。而此類行為均屬可改變因素，通過合理鍛煉、低鹽低糖、控制飲食、戒煙戒酒等良好習慣，可大幅降低IS的發生率。此外，有研究發現心理因素與IS的發生率呈正相關，社會心理壓力使總體IS風險增加30%；同時，IS的預后階段易出現抑郁癥狀，使IS復發率增加49%[61-62]。而有研究表明，中醫針灸、穴位按摩等方式可緩解心理壓力，有效改善IS后抑郁癥狀態，降低IS的復發率[61]。

3 小 結

IS起病急促、發展迅速、預后差，且缺乏安全有效的治療對策，成為國際上亟待攻克的難題。隨著對腦組織及IS病理生理學研究的深入，IS治療策略和靶點的選擇極大優化。IS缺血級聯反應每一過程均存在潛在的可干預途徑，以往研究通過阻斷單一途徑并未能達到很好的治療目的。而在目前進入臨床研究階段的藥物中，大多數藥物只能單一針對一個病理環節進行治療，少有能干預IS的多因素、多環節病理過程的藥物，故尋找能有效干預多個病理生理環節的藥物或聯合治療方法將成為今后研究的重點。IS治療藥物研發困難的原因不僅在于疾病的復雜性，還在于臨床前研究與臨床試驗相分離。因此，可通過不斷優化選擇實驗動物模型、明確量化關系、擴大有效治療時間窗及治療靶點等方法將臨床前研究階段與臨床試驗相結合，同時加強IS的分子病理基礎研究，為IS藥物的研發提供良好的科學實驗依據，進一步推動IS治療策略的發展。