兒童蛋白丟失性胃腸病的診斷和治療進展

郝建云，鐘雪梅

(首都兒科研究所附屬兒童醫院消化內科，北京 100020)

蛋白丟失性胃腸病(protein-losing gastroinentero-pathy，PLG)是一種由多種病因所致的血清蛋白迅速丟失至腸腔，繼而引發以低蛋白血癥、水腫為主要臨床表現的一組疾病，部分病例還可出現胸腔積液、心包積液及腹水等。PLG的發病率和流行率尚不清楚，其可影響任何年齡、種族或性別人群，無特定發病人群。1947年，Ménétrier病患者胃內白蛋白丟失過多被提出，至今PLG已經在60多種情況下被觀察到，包括克羅恩病、乳糜瀉、腸道感染等胃腸道疾病和大量的非腸道疾病(心臟、肝臟疾病、系統性紅斑狼瘡、結節病等)。單純累及胃部導致PLG的疾病主要有急性病毒性胃炎、系統性紅斑狼瘡、急性細菌性胃炎、梅內特里爾氏病等[1-2]。PLG是一種復雜、相對常見的表現，它發生在各種胃腸道及非胃腸道疾病狀態下，但是許多臨床醫師并沒有意識到PLG的存在，或者沒有意識到通過檢測α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，A1AT)清除率診斷和量化PLG，可見PLG并非一種疾病，而是一種“默默地”使多種疾病復雜化的現象。PLG的治療多集中于潛在的病因治療，只有極少數情況下(如在腸道淋巴管擴張術或Fontan手術后)針對PLG進行治療。目前，人們對PLG的認識普遍缺乏，現對兒童PLG的臨床表現、發病機制、臨床診斷及其治療進展予以綜述。

1 兒童PLG的診斷

1.1病理生理學及病因 正常胃腸道不會大量參與血漿蛋白質的分解代謝，僅有約10%的白蛋白和γ球蛋白的正常更替與胃腸道相關[3]。血漿蛋白質進入胃腸道后會迅速降解為氨基酸，并被重新吸收進入門靜脈循環。當胃腸道丟失的蛋白質超過機體合成的蛋白質時可發生低蛋白血癥，進而引發PLG。從PLG的病理生理學角度分析，血漿蛋白質可通過以下機制漏入腸道[4]：①炎性滲出。黏膜損傷可導致富含蛋白質的體液穿過糜爛上皮滲出，而黏膜受累程度通常與蛋白質丟失程度相關。②黏膜通透性增加。胃、小腸和結腸的黏膜完整性改變可導致蛋白質漏入胃腸道腔內，引起胃腸道炎癥和糜爛，黏膜損傷致其通透性增加，血清蛋白過度漏入腸道，導致蛋白質重吸收不良，引發低蛋白血癥。③淋巴液從腸道丟失。肉芽腫或腫瘤累及淋巴系統、淋巴系統先天性異常或靜脈淤滯性疾病(如充血性心力衰竭或縮窄性心包炎)所致淋巴管阻塞可以導致淋巴管壓力升高。淋巴管壓力升高可引起乳糜微粒和脂溶性維生素(維生素A、D、E、K)吸收減少、再循環進入外周循環的腸道淋巴細胞減少，以及淋巴液漏入腸腔[5]。在PLG患兒中，血清蛋白質漏入胃腸道與其分子量無關。除血清白蛋白外，其他血清成分也可經胃腸道丟失，包括微量元素、鐵和脂質等。若腸道蛋白質的凈丟失程度超過了肝臟合成某些特定蛋白質的能力，則發生低蛋白血癥。PLG患兒肝臟合成蛋白的能力通常正常或僅輕度增加。因此，蛋白質經胃腸道丟失會引起分解、代謝速率慢的血清蛋白(如血清白蛋白、IgA、IgG和IgM)水平下降，而更替速率較快的血清蛋白(如IgE和胰島素)水平幾乎保持不變。

從PLG病因學角度來看，引起血清蛋白從胃腸道過量丟失的疾病主要為以下三組[6]：①原發性糜爛性或潰瘍性胃腸道疾病，包括炎性腸病(克羅恩病、潰瘍性結腸炎和未定型的炎性腸病等)、胃/十二指腸的糜爛或潰瘍、胃腸道惡性腫瘤、感染性腸炎、移植物抗宿主病等。丁雪麗等[7]報道了1例以PLG為首發表現的緩癥鏈球菌感染后的急性化膿性胃炎。蘇藝勝等[8]曾報道1例潰瘍性結腸炎合并PLG及多發血栓。②非糜爛性或非潰瘍性胃腸道疾病，此類疾病的特點為腸道黏膜完整，但腸道黏膜對蛋白質的通透性明顯增加，主要包括嗜酸粒細胞性胃腸炎、變態反應性疾病、乳糜瀉、混合結締組織病、腸道感染、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等[9-10]。楊峰等[11]曾報道1例男性系統性紅斑狼瘡合并PLG；Zhu等[12]曾報道1例嗜酸粒細胞性胃腸炎合并PLG。此外，Parisi等[13]也曾報道1例6月齡嬰兒腸道輪狀病毒感染后的PLG。③引起間質壓力升高或淋巴阻塞的疾病，如小腸淋巴管擴張癥、右心衰竭、縮窄性心包炎、先天性心臟病、肝硬化門靜脈高壓性胃病、肝靜脈流出障礙、腸系膜結核或結節病、淋巴瘤和胸腔導管阻塞等[14-16]。王洪麗等[17]對22例慢性腹瀉合并PLG患兒的研究顯示，PLG的主要病因為炎性腸病、嗜酸粒細胞性胃腸炎、過敏性胃腸病。而劉艷等[18]總結的兒童PLG的病因主要為原發性腸淋巴管擴張癥、克羅恩病、嗜酸粒細胞性胃腸炎、潰瘍性結腸炎、過敏性紫癜等。由此可見，引起PLG的病因多種多樣，需認真予以甄別。

1.2臨床特征 PLG的臨床特征取決于其潛在病因，基礎病因不同，PLG的臨床表現差異較大。血清蛋白丟失可致毛細血管腫脹、壓力降低，體液從毛細血管滲出到皮下組織，導致外周性水腫(最常見的臨床表現)，若外周性水腫由受累肢體的淋巴管異常所致，病變可能不對稱，呈非凹陷性水腫；若外周性水腫由低白蛋白血癥所致，則呈凹陷性水腫。部分患兒因癥狀性胸腔積液或腹水而表現為漸進性呼吸困難或無痛性腹部膨隆，還可因黃斑水腫導致可逆性失明。既往有小腸/結腸基礎疾病病史的患兒可表現為腹痛、腹脹、腹瀉、脂肪瀉等消化道癥狀。小腸淋巴管擴張癥患兒則出現水腫、間歇性/持續性腹瀉、體重減輕、腹脹、惡心和嘔吐，部分會出現脂肪瀉表現。對47例小腸淋巴管擴張癥患兒的研究顯示，水腫(94%)、腹瀉(89%)、合并感染(74%)及腹水(64%)為主要臨床表現，且合并貧血、體重減輕及嘔吐較多見，而腹脹、腹痛、胸腔積液及心包積液等較少出現[19-20]。因心臟疾病導致的PLG患兒可出現心力衰竭的表現，如凹陷性水腫、頸靜脈壓升高、胸腔積液及呼吸急促。血清淋巴細胞及免疫球蛋白的丟失導致機體免疫功能受損，機會性感染易頻繁發生。

1.3實驗室檢查及結果 臨床大多數PLG可通過詳細的病史采集、規范的體格檢查和實驗室檢查確診[5]。需要對初步疑診PLG的患兒行必要的實驗室檢查，如全血常規及細胞分類計數、血清生化(包括肝腎功能)檢查、乳糜瀉血清學檢查及自身抗體等；此外，還應行糞便檢查(糞便中查找蟲卵及寄生蟲、便培養及艱難梭菌毒素篩查等)，評估有無脂溶性維生素缺乏。對于無癥狀患兒，通過完善腹部影像學檢查識別基礎病因，如仍無法確定病因，可進一步在電子胃鏡、電子結腸鏡下進行內鏡下評估，如疑似小腸病因者，可行膠囊內鏡或小腸鏡檢查。

PLG患兒血清白蛋白、免疫球蛋白(如IgA、IgM、IgG)、纖維蛋白原、轉鐵蛋白、銅藍蛋白及膽固醇等水平下降。患兒也可因小腸的基礎疾病(原發性/繼發性小腸淋巴管擴張癥、小腸克羅恩病、乳糜瀉等)而出現脂溶性維生素(維生素A、D、E、K)缺乏。

1.4診斷方法 對于以水腫、低血清白蛋白血癥為主要臨床表現的患兒，如無其他明顯原因所致蛋白質丟失(如蛋白尿)、蛋白質合成不足(如肝病)及蛋白質供應不足(如蛋白質營養不良)的證據，應考慮PLG的可能[6]。PLG患者的蛋白質丟失與蛋白質的分子量無關，故丟失的血清蛋白同時包括白蛋白及球蛋白，若僅血清白蛋白水平降低，而血清球蛋白水平正常，應排除PLG的可能。目前我國對于PLG的診斷多采用排除性診斷，即在排除其他引起低蛋白血癥疾病的基礎上診斷[21]。而國外的研究學者多采用血清A1AT清除率[18]或99Tcm標記的人血清白蛋白核素顯像[22]診斷PLG。

1.4.1A1AT清除率 A1AT是肝臟合成的一種糖蛋白，是α1-球蛋白的主要成分之一，因其分子量高于白蛋白，故不能被腸腔內的蛋白水解和降解，仍以原形經糞便排泄[23]。糞便中A1AT的正常排泄率<2.6 mg/g，相當于小腸清除率<13 ml/d[23-24]。A1AT清除率升高(>27 ml/d)提示胃腸道內蛋白丟失增加，高度提示PLG。測定A1AT清除率[6]需采集24 h糞便樣本以及血清樣本，以便同時測定糞便及血漿A1AT水平。

A1AT清除率=(糞便量)×(糞便中A1AT濃度)/

(血清A1AT濃度)

在應用上述公式計算時應注意：①任何病因引起的腹瀉，A1AT清除率均增加，故腹瀉患者A1AT清除率>56 ml/d作為A1AT清除率判斷標準閾值更準確。②胃酸增加，pH值降低，導致血漿A1AT降解增加，故對疑有肥厚性分泌性胃病或存在胃腸道蛋白質明顯丟失，但A1AT清除率正常的患兒，應首先給予抑酸治療，繼而測定A1AT清除率。③消化道出血會導致A1AT清除率顯著升高[23-25]。此外，24 h糞便A1AT清除率與糞便體積相關，故需采集所有糞便進行測量，臨床不易操作，故此法較少采用。

1.4.2核素影像學 除A1AT清除率外，核素影像學檢查亦有助于PLG的診斷，如99Tcm標記的血清白蛋白顯像、51Cr標記的白蛋白清除(被認為是金標準)等尤其適用于A1AT清除率無法測量或疑診PLG的患兒，并可輔助確定血清蛋白丟失的受累腸段。其中，99Tcm標記的白蛋白顯像是國內診斷PLG的常用方法。據報道，99Tcm蛋白顯像診斷PLG的靈敏度為87%，特異度為62%，具有較高的應用價值[26]。倪紫微等[27]報道了15例經99Tcm標記血清白蛋白顯像診斷PLG患者的資料，其基礎病因分別為系統性紅斑狼瘡(7例)、糜爛性胃炎/十二指腸炎/非特異性腸炎(6例)，未分化性結締組織病及腸結核(各1例)。郭姝等[20]報道，25例在北京兒童醫院就診并行99Tcm標記血清白蛋白顯像檢查的小腸淋巴管擴張癥患兒均存在腸蛋白丟失。由此可見，99Tcm標記血清白蛋白顯像是PLG的重要診斷手段，但其亦存在不足之處：①存在消化道活動性出血時，結果可呈假陽性，其原因為腸道丟失的蛋白質隨消化道出血進入腸道，故無法區分PLG及腸道局部炎癥。②檢查煩瑣、昂貴，兒童配合度低，臨床難以常規應用。此外，李從海等[28]的研究顯示，CT小腸重組檢查在確定PLG患者胃腸腸壁、系膜血管及腸內瘺等腸內外結構改變方面具有顯著優勢，在明確PLG原發疾病中發揮重要作用，但結果有待擴大樣本量進一步研究的證實。

1.5鑒別診斷 引起PLG的主要潛在病因多種多樣，故鑒別診斷范圍較廣泛，任何引起低血清蛋白血癥的情況均應作為PLG鑒別診斷的依據，如導致蛋白質合成不足的慢性肝病、蛋白丟失過多的伴蛋白尿的腎病綜合征、嚴重的營養不良及吸收不良綜合征等。

2 兒童PLG的治療

2.1基礎疾病治療 基礎疾病治療有助于PLG的治療，故對PLG的基本治療建立在病因治療基礎上，如采用免疫抑制劑治療炎性腸病、腸移植物抗宿主病、系統性紅斑狼瘡；對寄生蟲感染者，給予抗寄生蟲治療；對難治性或局限性炎性腸病患者，可考慮手術治療。但原發性小腸淋巴管擴張癥患兒往往淋巴管受累廣泛且局灶性淋巴管異常定位困難，故無法實施手術切除。有研究顯示，單純給予原發性小腸淋巴管擴張癥患兒飲食治療及適當白蛋白補充后，其全身水腫、腹水及胸腔積液表現均明顯好轉，且血清蛋白水平明顯升高[29]。另有資料表明，奧曲肽對原發性小腸淋巴管擴張癥的治療有益，可降低淋巴管壓力及減少腸道蛋白丟失[30]。糖皮質激素對嗜酸粒細胞性胃腸炎引起的PLG有幫助[31]。治療開始后應調整蛋白質攝入量，并定期監測血清蛋白水平，如白蛋白、免疫球蛋白、A1AT，并盡可能使血清蛋白水平接近正常，定期監測微量營養素及維生素缺乏情況。

2.2膳食治療 PLG的治療主要針對基礎病因，膳食治療在PLG治療中起至關重要的作用。PLG膳食治療[6]的內容主要包括低脂、高蛋白、富含中鏈三酰甘油的膳食，PLG患兒的蛋白質需求量增加，兒童和青少年需每日補充蛋白質的標準為3 g/(kg·d)[32]。中鏈三酰甘油包含6～12個碳原子的SFA，其在腸道細胞內不再被酯化，可直接進入門靜脈，有效減少淋巴回流及降低淋巴管壓力，并減少淋巴液滲漏量，故此種膳食療法可有效改善PLG患兒的低白蛋白血癥、消化道癥狀和生長發育障礙等[33]。

PLG的預后可變。Zhu等[12]報道，1例經基礎病治療3周嗜酸粒細胞性胃腸炎合并PLG患者的血清白蛋白水平較治療前明顯升高，水腫逐漸減輕。Melenovsky等[16]報道，1例非缺血性心肌病合并PLG患者經心臟移植后癥狀完全逆轉。王洪麗等[17]的研究顯示，6例基礎疾病治療嗜酸粒細胞性胃腸炎合并PLG患兒的血清白蛋白水平恢復正常，24 h大便 A1AT清除率正常。

3 小 結

PLG不是獨立的疾病，而是由各種基礎疾病引發的臨床表現。一些消化道疾病或某些其他病因所致胃腸道屏障被破壞、通透性增加或淋巴管阻塞，均可能導致血清蛋白的大量丟失，進而破壞人體蛋白質合成與降解的動態平衡，從而導致嚴重的低蛋白血癥和水腫表現[34]。PLG的診斷為排除性診斷，血清A1AT清除率或血清白蛋白核素顯像可用于輔助診斷。基礎疾病治療及膳食療法可改善PLG預后，故對基礎病因進行治療，有助于PLG臨床癥狀的完全緩解。