中藥單體改善卵巢早衰的作用機制研究進展Δ

嚴如根，王雨琦，何靜，陳銀，蔡平平，李長忠（1.南京中醫藥大學中醫學院·中西醫結合學院，南京100；.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，濟南 5055；.盱眙縣中醫院婦產科，江蘇盱眙 11700；.山東第一醫科大學附屬省立醫院中醫科，濟南 5001）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲以前由于遺傳性、醫源性、自身免疫性、環境等因素引發卵巢內卵泡發育停滯或提前衰竭，而導致的卵巢功能喪失[1-2]。POF作為婦科內分泌常見病，在我國的發病率為1%～3%，且呈逐年上升趨勢[3]。POF患者前期會出現閉經、不孕、更年期綜合征等表現，后期則會導致骨質疏松和心腦血管、神經等系統疾病的發生，從而嚴重影響女性的身心健康[4]。

目前，西醫對POF主要采用激素補充治療，雖療效良好，但其無法恢復卵巢功能，且長時間使用激素容易增加患子宮內膜癌、乳腺癌等疾病的風險[5]。近年來越來越多的研究發現，中藥治療POF的毒副作用較少，且效果顯著[6-7]。中藥單體是中藥中的活性成分，且化學結構確定。因此，從中藥單體成分中探尋具有改善POF作用的化合物顯得尤為重要。基于此，筆者從中藥單體角度出發，主要梳理了國內外中藥單體成分改善POF的研究文獻，綜述了中藥單體對POF的改善作用及機制，以期為臨床治療POF及新藥研發提供參考。

1 黃酮類

1.1 淫羊藿苷

淫羊藿苷亦稱為淫羊藿素，是一種主要來源于淫羊藿的黃酮類化合物。董若曦[8]以順鉑復制POF大鼠模型，再以腹腔注射淫羊藿苷進行干預，每3 d 1次，連續28 d。結果發現，淫羊藿苷可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR）信號通路下調POF模型大鼠的氧化應激水平，減少卵巢細胞凋亡，改善卵巢功能。此外，相關研究還發現，淫羊藿苷可有效促進卵巢顆粒細胞分泌抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH），進一步促進卵泡的發育，從而保護卵巢儲備功能[9]。Wang等[10]使用淫羊藿苷干預D-半乳糖誘導的POF模型小鼠，結果顯示，淫羊藿苷可促進模型小鼠卵泡的發育，抑制卵泡閉鎖，降低血清中促卵泡素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（lutropin，LH）水平，升高血清中雌二醇（estradiol，E2）含量，改善卵巢功能。還有學者發現，淫羊藿苷不僅可通過抑制卵泡閉鎖和調節激素水平來改善POF模型小鼠的卵巢功能，還可通過提高卵巢顆粒細胞的活力來保護卵巢儲備功能[11]。由此可知，淫羊藿苷可通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制顆粒細胞凋亡和卵泡閉鎖，降低FSH、LH水平等來改善POF模型小鼠的卵巢功能。

1.2 葛根素

葛根素是中藥葛根的主要成分，化學名為4，7二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮。Chen等[12]使用環磷酰胺和白消安構建POF模型小鼠，以葛根素灌服28 d進行干預。結果發現，葛根素可減少小鼠閉鎖卵泡數量，增加小鼠總卵泡數和原始卵泡數的比例，上調卵巢組織中八聚體結合轉錄因子4、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、Wnt1、β-連環蛋白（β-catenin）、G1/S-特異性周期蛋白D1和核因子E2相關因子2（nuclear factorerythroid 2-related factor 2，Nrf2）的蛋白及mRNA表達水平，從而改善POF模型小鼠的卵巢功能。相關研究還表明，葛根素可通過顯著降低POF模型小鼠卵巢組織中促凋亡指標B細胞淋巴瘤2相關X蛋白（Bcl-2 related X protein，Bax）及剪切胱天蛋白酶3（cleaved-caspase 3）的蛋白及mRNA表達水平，升高抗凋亡指標B細胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）的蛋白及mRNA表達水平，調節性激素水平及動情周期，抑制顆粒細胞凋亡，來改善卵巢功能[13]。由此可知，葛根素可通過Wnt/β-catenin信號通路減輕卵巢氧化應激，抑制顆粒細胞凋亡和卵泡閉鎖，從而改善POF模型小鼠的卵巢功能。

1.3 槲皮素

槲皮素是一種低分子量的黃酮醇類成分。研究證實，槲皮素可通過升高POF模型大鼠的體質量、子宮及卵巢指數，增加大鼠血清中AMH、E2含量和各級生長卵泡數目，降低血清中FSH、LH含量，抑制卵泡閉鎖，來改善卵巢功能[14]。Elkady等[15]研究發現，槲皮素可通過上調POF模型大鼠卵巢組織中谷胱甘肽的表達，下調caspase-3、核因子κB及丙二醛的表達，增加卵巢組織中各級生長卵泡數目，來改善卵巢功能。研究表明，槲皮素可通過PI3K/Akt/叉頭框轉錄因子O3a信號通路下調POF模型大鼠的氧化應激水平，抑制卵泡閉鎖和顆粒細胞凋亡來改善卵巢功能[16]。另外，槲皮素還能通過上調POF模型大鼠卵巢組織中PI3K、磷酸化Akt、G1/S-特異性周期蛋白D2和自噬相關基因5的表達，下調caspase-3的表達，來改善卵巢功能[17]。由此可知，槲皮素可以通過調節PI3K/Akt信號通路抑制卵巢氧化應激，促進卵巢自噬，調節性激素水平，從而改善卵巢功能。

1.4 其他

相關研究發現，漆黃素可通過調節嗜黏蛋白阿克曼菌和沙眼衣原體在POF模型小鼠體內的分布，減少白細胞介素12（interleukin-12，IL-12）的分泌，減輕炎癥反應，來改善卵巢功能[18]。白楊素可通過下調轉化生長因子β/絲裂原活化蛋白激酶（transforming growth factor-β/mitogen-activated protein kinase，TGF-β/MAPK）信號通路活性，抑制炎癥信號通路和凋亡信號通路活性，抑制卵泡閉鎖，來改善POF模型大鼠的卵巢功能[19]。

2 多酚類

2.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇又稱芪三酚，是一種天然非黃酮類多酚化合物。Jiang等[20]以白藜蘆醇干預環磷酰胺誘導的POF模型大鼠，結果發現，POF模型大鼠卵巢組織中各級生長卵泡增多，八聚體結合轉錄因子4、SOD2、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、IL-10的表達水平升高，閉鎖卵泡減少，腫瘤壞死因子α和IL-6的表達水平降低，這表明白藜蘆醇可通過抑制卵巢氧化應激來改善大鼠卵巢功能。修銀玲等[21]研究發現，白藜蘆醇可顯著升高POF模型小鼠卵巢組織中G1/S-特異性周期蛋白D1、Wnt1、β-catenin、八聚體結合轉錄因子4、SOD2、Nrf2、Bcl-2的表達水平，降低Bax的表達水平，抑制卵泡閉鎖，進而改善小鼠的卵巢功能。Li等[22]研究發現，白藜蘆醇可通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，降低POF模型大鼠卵巢組織的氧化應激水平來改善卵巢功能。此外，白藜蘆醇作為多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1及其調節劑的潛在靶點，不僅可顯著增加POF模型小鼠的體質量，提高血清中AMH水平，還能改善卵泡結構，抑制卵泡閉鎖，恢復受損的卵巢功能[23-24]。由此可知，白藜蘆醇可以通過PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin信號通路抑制卵巢氧化應激，促進生長卵泡發育，從而改善POF模型動物的卵巢功能。

2.2 姜黃素

姜黃素是從姜黃根莖中提取出的脂溶性多酚類化合物。Yan等[25]采用D-半乳糖構建了POF模型小鼠，并腹腔注射姜黃素，結果發現，姜黃素可通過降低小鼠血清中FSH、LH、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平及卵巢顆粒細胞中SOD、過氧化氫酶的表達水平，升高卵巢顆粒細胞中AMH的表達水平，來改善卵巢功能；此外，姜黃素還可通過降低POF模型小鼠卵巢組織中磷酸化Akt、Nrf2和血紅素加氧酶1的表達水平，抑制卵巢顆粒細胞凋亡，來改善卵巢功能。相關研究還發現，姜黃素可通過調節POF模型大鼠卵巢組織中MDA、SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽水平，改善卵巢組織病理學形態，減輕卵巢早衰，來改善卵巢功能[26]。由此可知，姜黃素可以通過抑制Nrf2/血紅素加氧酶1信號通路活性來改善POF模型動物的卵巢功能。

3 萜類

3.1 二萜類

隱丹參酮是從中藥丹參干燥根及根莖中提取出的一種蒽醌類衍生物。研究證實，隱丹參酮可通過增加POF模型大鼠卵巢組織中Bcl-2、增殖細胞核抗原的表達，降低Bax的表達，抑制卵巢顆粒細胞凋亡，來改善卵巢功能[27]。

3.2 三萜類

He等[28]研究發現，人參皂苷Rg1可以增強POF模型小鼠卵巢組織中SOD、谷胱甘肽過氧化氫酶的活性，降低衰老信號通路活性，來改善卵巢功能。此外，人參皂苷Rg1還可通過PI3K/Akt/mTOR信號通路調節POF模型小鼠的性激素水平，增加生長卵泡數目，抑制顆粒細胞凋亡，來改善卵巢功能[29]。還有研究發現，人參皂苷Rg1可通過升高POF模型大鼠卵巢顆粒細胞中FSH受體、PI3K蛋白表達水平來改善卵巢功能[30]。由此可知，人參皂苷Rg1可以通過激活PI3K/Akt信號通路、抑制卵巢顆粒細胞凋亡來改善卵巢功能。另有研究表明，商陸皂苷可以通過促進POF模型小鼠卵巢顆粒細胞增殖和Bcl-2蛋白的表達，降低促凋亡因子Bax、caspase-9和caspase-3的表達，來改善卵巢功能[31]。

4 結語

本文綜述了中藥單體改善POF作用機制的研究進展，發現淫羊藿苷、槲皮素、白藜蘆醇、人參皂苷Rg1可通過激活卵巢組織PI3K/Akt信號通路、抑制氧化應激和顆粒細胞凋亡、促進卵巢細胞自噬、調節性激素水平來改善POF模型動物的卵巢功能；葛根素、白藜蘆醇可通過干預卵巢組織Wnt/β-catenin信號通路減輕氧化應激反應，抑制卵泡閉鎖，從而改善POF模型動物的卵巢功能；姜黃素則可介導Nrf2/血紅素加氧酶1信號通路，來改善POF模型動物的卵巢功能；白楊素可通過TGF-β/MAPKs信號通路調節炎癥反應，來改善POF模型動物的卵巢功能；隱丹參酮、商陸皂苷可通過調控促凋亡因子和抗凋亡因子來改善POF模型動物的卵巢功能。雖然目前中藥單體在改善POF方面具有一定效果，但相關研究僅僅基于卵巢氧化應激、顆粒細胞凋亡等途徑，也局限于PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、TGF-β/MAPKs、Nrf2/血紅素加氧酶1等信號通路，且大多數停留在實驗階段，并未進行相關臨床試驗，尚不能客觀評價中藥單體改善POF的臨床療效。由此可知，中藥單體用于治療POF依然面臨諸多挑戰，如何將中藥單體運用于臨床，是目前亟須解決的問題。后續應加強中藥單體新劑型的開發，以期為治療POF的新藥開發奠定基礎。