腦血管周圍間隙擴大與非血管性認知障礙的研究進展

李 超，徐嚴明

(四川大學華西醫院神經內科，四川 成都 610041)

腦小血管從蛛網膜下腔穿過腦實質時周圍的潛在腔隙被稱為腦血管周圍間隙(perivascular spaces，PVS)，隨著年齡的增長或某些特定原因PVS可逐漸擴張，形成腦血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular spaces，EPVS)，在MRI呈現直徑≥2 mm的、與腦脊液信號相似的圓形或卵圓形信號，多見于基底節、皮質下和腦干等區域[1,2]。EPVS作為一種新型影像學標志物，與血-腦屏障破壞相關，參與了腦小血管疾病、缺血性腦卒中、阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)等多種疾病的發生發展[3,4]。近年來研究證實，EPVS可影響患者的認知功能和病情轉歸，被認為是急性缺血性腦卒中神經功能預后的獨立預測因子[5]。本研究主要就EPVS與非血管性認知障礙關系的相關研究進行綜述。

1 EPVS的影像學診斷

EPVS不具備典型的臨床癥狀，臨床主要通過CT、MRI等影像學檢查進行診斷。基底節區、半卵圓中心和中腦是EPVS的三個特征性部位[6]，由于分布部位及MRI切面的差異，EPVS在MRI上呈現不同影像學特征，包括與穿支小動脈走形方向一致且邊界清晰光滑的圓形、卵圓形或線狀結構[7]。通常認為，EPVS直徑≤2 mm為PVS正常解剖結構，當直徑>2 mm時，EPVS在T1WI、FLAIR、DWI上呈低信號，無占位及增強效應；在T2WI上呈高信號[8]。故T2WI聯合FLAIR序列被認為是臨床鑒別EPVS的最有效序列。

視覺半定量法是臨床評估EPVS病情嚴重程度的主要方法，主要選取基底節、半卵圓中心、中腦和海馬四個位置上，EPVS數量最多的單側層面進行計數[9]。其中，EPVS在基底節、半卵圓中心位置分為5級(0級：無EPV；1級：1～10個；2級：11～20個；3級：21～40個；4級：>40個)；在中腦位置分為有EPVS和無EPVS；在海馬位置分為3級(0級：無EPV；1級：1～2個；2級>2個)。視覺半定量法操作簡便，但受檢查者的主觀性影響，可能導致不同研究結果存在差異，難以準確反映EPVS的嚴重程度[10]。隨著影像學技術的不斷發展，有學者[11]基于MRI檢測應用3D卷積回歸網絡方法開發出了一種EPVS自動量化評估系統并進行驗證，發現EPVS自動量化評估與專家的視覺評估之間的組內相關系數為0.74，掃描可重現性高達0.93，認為該評估方法可替代流行病學和臨床研究中的視覺半定量法。

2 EPVS的發生機制與危險因素

2.1 EPVS的發生機制PVS是腦脊液-組織間液物質交換的重要結構，依托腦補淋巴系統、水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP4)、血管搏動、睡眠覺醒周期等參與了腦內代謝產物、β樣淀粉蛋白的清除[12]。研究認為，EPVS的發生發展涉及多種因素，與年齡、淀粉樣病變、炎癥反應、血-腦屏障損傷有關。①年齡：隨著年齡的增加，患者腦萎縮現象越明顯，而腦萎縮導致的“拉空現象”會使PVS直徑增加，導致EPVS，與青年人群相比，老年人群的血管腔更細、動脈壁硬化程度和慢性腦缺血發生率更高，進一步促進了PVS的擴大[13]。張江濤等[14]研究發現，不同部位、不同大小的EPVS具有不同的危險因素，年齡增加是影響基底節區、皮質下白質EPVS發生發展的獨立危險因素。②淀粉樣病變：β樣淀粉蛋白的異常沉積會引起血管閉塞，在PVS中，沉積的β樣淀粉蛋白主要通過AQP4清除。動物實驗研究[15]發現，敲除小鼠的AQP4基因后，其β樣淀粉蛋白的清除率較未敲除基因小鼠顯著減少。隨著年齡的增長，AQP4數量減少，β樣淀粉蛋白逐漸沉積，使組織間液引流受損，最終導致白質中的PVS逆行擴張[16]。③炎癥反應：血管內炎癥反應會使炎性細胞聚集于PVS，導致PVS的纖維化和閉塞，其中沉積的細胞碎片和代謝廢物會使血管壁順應性下降，引發EPVS。有研究發現，AD小鼠的腦內小膠質細胞和星形膠質細胞存在異常增生和激活，這些異常增生的細胞會釋放大量炎性因子，引發腦內低灌注和缺氧，影響PVS中的物質交換過程[17]。④血-腦屏障損傷：血-腦屏障是維持中樞神經系統穩定的重要屏障性結構，具有調節新陳代謝、協調組織器官功能等作用[18]。在腦小血管疾病中，血-腦屏障的開放使其通透性發生改變。而這一病理過程會導致血漿滲漏、細胞極性和轉運機制發生改變，出現小血管壁玻璃樣變性、神經毒性損傷和血管周圍水腫等現象，最終導致EPVS[19]。一項有關血腦屏障通透性與EPVS的橫斷面研究[20]發現，基底節的EPVS與血-腦屏障的完整性受損相關，認為血-腦屏障損傷會加重EPVS的嚴重程度。還有研究[21]認為，常染色體隱性遺傳也是導致EPVS發生的可能機制。

2.2 EPVS的危險因素EPVS不僅是大腦老化的標志，更是神經系統病變的標志物，明確EPVS的危險因素并進行防治具有重要的臨床意義。除上述的年齡外，高血壓、糖尿病、炎性因子水平、其他小血管疾病等均是影響EPVS發生的危險因素。Gutierrez等[22]研究發現，高血壓與基底節、半卵圓中心EPVS存在顯著相關性，隨著患者血壓的升高，血管內液體會經血-腦屏障進入PVS，引發EPVS。Zhang等[23]認為，隨著年齡的增加，患者合并高血壓、糖尿病等基礎疾病的風險增大，高血壓、糖尿病會加速小血管老化過程，促進EPVS的發展。Brown等[13]分析了炎性因子水平與EPVS的相關性，發現炎性因子水平的升高，會影響PVS中腦脊液-組織間液的物質交換，使PVS的結構、數量發生變化。此外，炎性因子還會導致耗氧量的增加，使小膠質細胞和巨噬細胞活化，通過觸發脫髓鞘影響血-腦屏障完整性，進而促進EPVS。秦雪嬌等[24]認為腦小血管病與EPVS有關，其中，不同等級的側腦室旁腦白質高信號、腦微出血、腔隙性梗死、側腦室旁白質病變和腦深部白質病變等可影響缺血性卒中患者大腦基底節EPVS的嚴重程度。除以上因素外，腦血流量、免疫機制、外傷、深穿支動脈粥樣硬化等也是影響EPVS發生發展的獨立危險因素。

3 EPVS與非血管性認知障礙

腦小血管病與卒中、認知及情感障礙等疾病關系密切，EPVS作為腦小血管病的重要影像學標志，其與血管性認知障礙的相關性已得到證實。一項有關急性缺血性卒中患者認知功能與EPVS的相關性研究[25]發現，EPV，尤其是基底節EPVS可以作為評價急性缺血性卒中患者早期認知功能的指標，其嚴重程度與患者的MoCA總分、視空間與執行、注意力、語言和定向均呈明顯負相關。Arba等[26]研究了近期腦缺血事件患者EPVS與一年后認知功能障礙之間的關系，發現基底節EPVS與認知功能下降有關，認為高負荷的EPVS會損害皮質膽堿能通路，導致腦部神經發生退行性病變，進而使認知功能下降。倪健強等[27]對比了AD患者、非血管性輕度認知障礙(MCI)患者和健康對照者的顱腦MRI，發現在≤80歲的人群中，基底節EPVS與非血管性認知障礙有關，而>80歲人群的腦萎縮發生率和嚴重程度普遍高于≤80歲人群，與腦萎縮相關的EPVS發生率也相應增高，可能無法反映認知障礙程度。趙春蘭等[28]的研究也證實，在60～80歲的MCI患者中，其EPVS發生率和嚴重程度隨著認知功能障礙嚴重程度的增加而升高，考慮與患者認知功能下降后，腦實質出現萎縮，血管閉塞，從而導致EPVS發生有關。黃珊等[29]研究了EPVS對MCI患者認知亞領域的影響，發現EPVS在MCI患者中有較高的發生率，基底節2～4級EPVS會影響MCI患者的執行功能和信息處理速度，是MCI患者的獨立危險因素。

4 小結

隨著對EPVS研究的深入，有關其在腦小血管病的診療過程及預后評估中已取得較大進展，但在其病理生理機制、單獨預測認知功能障礙發生發展方面存在局限性。在未來的研究中，一方面應開展多中心大樣本調研，為臨床明確EPVS的病理生理機制、診斷認知功能障礙提供參考依據；另一方面應進一步篩選敏感度和特異度更高的生物學指標，與EPVS進行聯合診斷，在實現EPVS性認知功能障礙嚴重程度評估的同時，為EPVS性認知功能障礙的治療提供精確靶點，從而提高治療有效性。