不良飲食習慣對口腔黏膜的影響

駱春梅，杜 芹△

(1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563003；2. 四川省醫學科學院·四川省人民醫院口腔科，四川成都 610072)

口腔是通往身體的門戶，口腔黏膜是口腔的濕潤襯里。口腔黏膜通過其唾液屏障、上皮屏障以及免疫屏障，對其潛在的病原體、外源性化學物質、空氣傳播的過敏原等提供第一道防線。口腔上皮屏障的異常及破壞是口腔黏膜病發生發展的病理基礎。Rathee等發現在口腔白斑病變中，涉及到上皮屏障中黏蛋白1和黏蛋白4跨膜蛋白的異常表達[1]。也有研究表明，口腔上皮屏障的破壞和角質形成細胞分化的缺陷可能是口腔鱗狀細胞癌發生發展的原因[2]。造成口腔黏膜損傷的原因很多，不良飲食習慣便是其中之一。本文綜述了酒精、煙草、檳榔等不良飲食習慣對口腔黏膜的影響。

1 口腔黏膜的構成與生理功能

口腔黏膜主要由上皮和固有層構成，部分黏膜深部還有黏膜下層，其中上皮為復層鱗狀上皮，主要由角質細胞構成，還有少量非角質細胞；固有層是由致密的結締組織組成，借基底膜與上皮相連；黏膜下層由疏松的結締組織構成[3]。根據所在的部位和功能不同，口腔黏膜可分為被覆黏膜、咀嚼黏膜和特殊黏膜。牙齦和硬腭屬于咀嚼黏膜，舌背黏膜屬于特殊黏膜。除了特殊黏膜和咀嚼黏膜以外均屬于被覆黏膜[4]。

口腔黏膜主要有屏障保護功能、感覺功能等。口腔黏膜的屏障保護功能主要由唾液屏障、上皮屏障、免疫細胞屏障和免疫球蛋白屏障構成[5]。唾液屏障是口腔黏膜的第一道防線。唾液對口腔黏膜的機械沖刷作用，一方面排除了有毒物質，另一方面也防阻斷了微生物的粘附。同時唾液里含有的粘蛋白、溶菌酶以及乳鐵蛋白也起到了潤滑、抗干燥和抗菌作用[6]；完整的上皮是防止異物以及微生物進入深層組織的天然生理屏障，而上皮內存在的淋巴細胞包括T細胞、輔助性T細胞等在受到抗原刺激時，產生淋巴因子，發揮免疫功能，則形成免疫細胞屏障；唾液中的分泌型免疫球蛋白A是最重要的免疫球蛋白，它在附在上皮細胞或者細菌表面，具有很強的抗菌作用和消化水解酶的蛋白降解作用，形成了免疫球蛋白屏障[3, 6]。口腔黏膜的感覺功能表現在能對疼痛、觸動和溫度刺激做出反應。另外，口腔黏膜上還具有渴覺感受器，在調控口渴機制中發揮重要的作用[6]。

2 不良飲食習慣對口腔黏膜的影響

2.1 酒精飲料酒精飲料是一組含有乙醇的不同種類的飲料，其成分的含量、類型和濃度都不同，主要的成分是乙醇和水[7]。流行病學研究表明，與不飲酒的人相比，每天攝入50克酒精會明顯增加患口腔、咽部、喉部和食道癌的風險[8]。

研究表明，乙醇會破壞口腔黏膜上皮脂質分子的排列，打開細胞間滲透屏障途徑，導致上皮屏障通透性增加，增加致癌物的滲透以及細菌對口腔上皮的侵襲性[9]。乙醇在體內的主要代謝途徑為乙醇→乙醛→水+二氧化碳，其中間產物乙醛具有強致癌性。在口腔黏膜中，參與乙醇代謝的酶主要是乙醇脫氫酶和醛脫氫酶。口腔黏膜中醛脫氫酶的活性低于乙醇脫氫酶，導致大量乙醛積聚[10, 11]。乙醛可以通過羰基直接與DNA結合形成共價化合物，導致DNA結構改變，干擾DNA的合成；乙醛還可以抑制DNA修復酶O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶活性，干擾DNA的修復[12，13]。

在乙醇→乙醛→水+二氧化碳的代謝過程中，大量氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被轉化為還原型的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，導致細胞中NAD+/NADH比值改變，增加電子傳遞鏈的活性，促進大量活性氧簇的生成[11]。過量的活性氧簇可以導致線粒體電子傳遞鏈解耦聯，下調ATP產生水平，上調促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白的表達水平，最后使線粒體外膜破裂，導致細胞凋亡，還會導致DNA碎裂、脂質過氧化和蛋白質氧化，導致膜完整性的喪失、蛋白質的結構和功能的變化[14]。

2.2 煙草根據世界衛生組織的數據，煙草產品的使用被認為是世界上最大的公共健康威脅之一。流行病學研究表明，吸煙會導致肺癌、口腔癌、鼻咽癌、口咽癌等多種惡性疾病[14]。

煙草煙霧內含有氣相和顆粒相毒素，其中的一些成分如金屬、揮發性碳氫化合物、多環芳烴、丙烯醛等對口腔黏膜免疫功能造成損害。有研究表明，煙草煙霧會激活中性粒細胞和巨噬細胞，導致促炎因子和趨化因子如白介素-8 (IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等升高[15]。有研究發現電子煙里的添加劑肉桂醛可修飾免疫細胞內的蛋白質巰基，改變蛋白質結構及功能，抑制中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬功能，抑制自然殺傷細胞的腫瘤細胞殺傷能力[16，17]。Zhu等研究發現香煙煙霧還可能激活α7亞型煙堿型乙酰膽堿受體，促進谷氨酰胺在巨噬細胞內代謝，促進巨噬細胞極化，引起黏膜局部免疫代謝微環境變化，促進細胞異常增殖，減少細胞凋亡[18]。

香煙煙霧中與口腔癌密切相關的物質是尼古丁。尼古丁是一種高毒性、易揮發的油狀液態物質，可溶于水、乙醇等，能夠快速被口腔黏膜吸收。尼古丁通過誘導細胞增殖和抗凋亡作用促進口腔癌的發生。研究發現尼古丁可以通過激活蛋白激酶B (PKB)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)信號通路誘導細胞增殖而致癌。同時通過對多種信號蛋白調節，包括B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)、核因子κB (NF-κB)、BAX、PKB和凋亡抑制蛋白survivin等凋亡相關蛋白來實現其抗凋亡作用[19]。Hecht等在飲用水中加入14 ppm的尼古丁處理20只大鼠17個月后，觀察到實驗組大鼠共發生89處口腔腫瘤顯著性高于對照組[20，21]。

2.3 檳榔檳榔主要由糖類、多酚、脂肪、各種生物堿、鞣酸、黃酮類、銅以及一些粗纖維和稀有單寧組成。流行病學研究表明，檳榔是導致口腔黏膜下纖維化(oral submucous fibrosis，OSF)的發生發展最重要的病因。OSF是一種表現為口腔黏膜結締組織漸進性萎縮和纖維化，最終引起組織攣縮變硬，動度下降的慢性炎癥性疾病，是一種潛在惡性病變，其主要病理改變是口腔黏膜下結締組織廣泛的膠原纖維沉積[22]。

檳榔可通過促進上皮下結締組織內的膠原合成及減少膠原的降解導致OSF的形成。有研究發現，檳榔中的生物堿，包括檳榔堿、檳榔次堿、四氫煙酸和四氫煙酸甲酯可以刺激成纖維細胞合成膠原，還可通過減少膠原酶合成使膠原降解減少。檳榔中的黃酮可以抑制膠原酶對膠原纖維的溶解，導致膠原纖維增加。此外，檳榔中高濃度的銅可增加賴氨酸氧化酶活性，促進膠原交聯，減少降解[23]。

檳榔通過促進OSF病損中的血管生成及上皮-間充質轉化誘導其惡變。在OSF局部病損中，多種內源性血管生成促進因子，如低氧誘導因子1α、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等升高。檳榔中的銅元素可促進低氧誘導因子1α與VEGF基因上的低氧反應元件結合，形成低氧誘導因子1α轉錄復合體，提高VEGF表達，促進血管生成及腫瘤生長[24]。檳榔堿還可以抑制角質形成細胞中細胞角蛋白19和E-鈣黏蛋白表達，促進波形蛋白和N-鈣黏蛋白表達，誘導上皮發生上皮-間充質轉化。在OSF病損中，發生上皮-間充質轉化的上皮細胞逐漸喪失細胞極性，獲得較強的遷移、侵襲、抗凋亡能力，引起惡變[25]。

2.4 高溫飲食正常情況下，口腔內的溫度在36～37 ℃，適宜的溫度是細胞進行正常生理活動的基礎，大于43 ℃被認為是有害溫度[26，27]。持續有害溫度刺激帶來的熱損傷能激活免疫系統，導致白介素-1 (IL-1)、白介素-6(IL-6)、TNF-α等炎性因子釋放，引起損傷相關模式分子如高遷移率族蛋白B1、熱休克蛋白、尿酸等表達，進一步刺激免疫系統，加重炎癥反應。長期反復的慢性炎癥刺激會導致機體發生癌變[28]。

2.5 辛辣飲食辛辣食物中主要活性物質成分是辣椒素。辣椒素是一種含香草酰胺的生物堿，具有強刺激性[29]，可引起灼熱感。

辣椒素在口腔中主要與高熱食物協同作用。辣椒素可激活TRPV1受體，導致Ca2+從胞外進入胞內，觸發神經末梢釋放神經肽類和興奮性氨基酸，最終引起大腦皮層形成痛覺，產生灼燒感。在此過程中，高溫(>43 ℃)和辣椒素協同激活TRPV1受體，導致外周C纖維敏化，放大對口腔黏膜的熱刺激效應[27]。如Ahmed等發現長期高溫和辛辣飲食會刺激損傷口腔黏膜，造成局部炎癥，增加角質化和病毒感染的風險[30]。

2.6 碳酸飲料適宜的pH值是細胞進行正常生理活動的基礎，碳酸飲料的pH值大多在3.0～4.0，其營造的酸性環境可能會損傷細胞的生理功能[31]。如口腔黏膜內的成纖維細胞承擔著合成更新纖維及基質的功能，在創傷愈合起重要作用，其行使正常生理功能最佳pH值為7.2～7.5。體外實驗研究發現，長期大量使用碳酸飲料營造的酸性環境會導致成纖維細胞內活性氧持續釋放，引起DNA損傷，導致細胞活力下降[32, 33]。如Suragimath等在大鼠上腭制造傷口，并喂其碳酸飲料，發現飲用碳酸飲料會延緩口腔傷口愈合[34]。Fahim等也通過動物實驗研究發現碳酸飲料會延緩口腔創面愈合[35]。

3 結語

酒精、煙草、檳榔、高溫等均能顯著增加口腔黏膜病變可能性，各危險因素之間疊加更會明顯增加其危害。如一項來自印度的病例對照研究報告聯合咀嚼煙草、檳榔、吸煙和酗酒，患口腔癌的風險會增加11倍[12]。在日常診療工作中，應加強患者對這些不良飲食習慣危害性的認知，提高其自我保健意識，預防疾病的發生。