從“能量饑餓”學說探討擴張型心肌病氣虛血瘀治療進展＊

李巧稚，王振濤，郭宗耀

（1. 河南中醫藥大學第二臨床醫學院 鄭州 450046；2. 河南省中醫院 鄭州 450002）

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是以心室擴張伴收縮功能障礙為特征的異質性心肌疾病，是導致慢性充血性心力衰竭的重要原因之一，預后與惡性腫瘤相當，5 年病死率約50%，嚴重影響患者健康和生活質量，其發病機制尚不完全明確，目前以對癥支持治療為主，存在多種局限，是國際醫學界公認的難題[1]。

既往對于DCM 心衰的研究多集中在改善血流動力學、抑制神經內分泌過度激活方面[2]，但心衰患者多呈現血壓低、心率慢等能量供給不足狀態，ACEI、β 受體阻滯劑等常規藥物使用受到很大程度限制[3]；且心衰的患病率不斷增高。隨著研究的不斷深入，越來越多的研究證實心臟衰竭的原因是能量供給與需求不匹配，如何改善心衰患者能量供給不足狀態成為亟待解決的問題，“能量饑餓”學說應運而生，成為心衰領域的一項新學說[4]，為心臟提供額外能量以緩解心臟“饑餓”狀態成為治療心肌能量代謝障礙的新靶點[5-6]。

中醫認為氣虛血瘀貫穿DCM 發展的始終[7]，其機制與現代醫學心肌能量代謝障礙機制雖屬不同理論體系，但在一定程度上有異曲同工之妙。中藥復方配伍治療DCM[8]與現代醫學多靶點、多途徑聯合用藥治療DCM 思路不謀而合。益氣升陷活血類中藥[9-13]在改善DCM患者臨床療效、提高射血分數、改善心功能、減輕心肌損傷等方面效果顯著；從多成分、多靶點、多機制、多維度調節心肌能量代謝[14-18]，改善“能量饑餓”狀態，從而提高心功能、緩解心衰進程。

本文總結近幾年益氣升陷活血中藥治療DCM“能量饑餓”狀態的研究，從“能量饑餓”學說探討DCM 氣虛血瘀治療新進展，為優化DCM心肌能量代謝治療提供新思路，從而對疾病未來研究方向及靶向藥物的研發提供新方向，也符合未來疾病精準治療與預防發展的大趨勢。

1 擴張型心肌病“氣虛血瘀”理論

醫學古籍中并沒有“擴張型心肌病”病名的記載，根據其臨床癥狀可歸屬于“心悸”“胸痹心痛”“喘證”“水腫”等范疇，DCM 病機多虛實錯雜，以宗氣虧虛為本，瘀血、水濕、痰飲為標，氣、血、水相互轉化，逐步加重疾病進程[19]，其治療應以益氣升陷為重點，兼顧活血化瘀。

1.1 宗氣虧虛是DCM發病的根本

宗氣為胸中之大氣，是自然界清氣與水谷精微之氣相合化生而來，心主血脈，血液的化生與運行以宗氣為原料并依賴其推動，若胸中大氣下陷，心氣虧虛[20]則無以鼓動血液運行，血行不暢，不能到達全身各處則臟腑形骸失于濡養，常見心悸、胸悶、氣短、乏力等表現；累及肺氣，則肺氣失宣而咳喘；心氣虧虛日久損及心陽，心陽不振，出現形寒肢冷、舌淡胖大等，甚至心陽暴脫，出現喘促不寧、冷汗淋漓等表現；或心陰虛、甚至陰陽兩虛、虛實夾雜；或累及腎陽，腎陽虛則溫煦失司，出現形寒肢冷、水腫等。

1.2 瘀血、水濕、痰飲為標，既是病理產物，又是重要致病因素

氣固攝血液在脈中循行而不逸出，同時，氣有氣化、溫煦、推動水液運行及代謝的作用[21]，心氣虛則不能固攝血液在脈中循行而出現離經之血，心氣虛無以鼓動血液運行，血行不暢出現瘀血[22]，也可導致水液運化失司，水濕停滯，聚而為痰飲；瘀水停滯[23]則痹阻氣機，肺失宣肅則氣短喘促、咳嗽等；失治、誤治同樣導致并且加重邪毒久蘊于心，邪毒久蘊，心體脹大，久則血行不暢，血不利則為水，并發為血瘀水停，繼發本病[24]。瘀血、水濕、痰飲既是病理產物，又是重要致病因素。

現代醫學將心氣血行解釋為進入心肌線粒體的氣（氧氣和水谷精微化生之氣，即為宗氣），通過三羧酸循環及氧化磷酸化等，在線粒體呼吸鏈反應中生成三磷酸腺苷（ATP），為機體活動提供能量[25]，促進心肌細胞粗肌絲和細肌絲組裝成亞結構肌動蛋白F-actin，從而維持心肌結構以及收縮舒張，發揮行血功能[26]。

2 “能量饑餓”學說

心臟本身為高耗能器官，自身儲存ATP 較少，需要源源不斷的產生ATP 以滿足心臟耗能，維持心臟結構以及心肌收縮舒張功能。因此，正常的心肌能量代謝是維持心臟內環境穩定和心臟收縮舒張功能的物質基礎[27]。“能量饑餓”學說認為，心肌能量代謝過程中，任意環節出現問題，均會造成心肌細胞處于“能量饑餓”狀態，即心肌能量代謝障礙[4]，引起心肌結構異常、心臟收縮舒張功能障礙從而導致心功能不全。

DCM 終末期常表現為心力衰竭，當心力衰竭發生時，心肌細胞糖類、脂肪酸、線粒體氧化磷酸化及氧化酶活性降低，心肌能量代謝失衡或生成不足，心肌細胞處于“能量饑餓”狀態，心臟負荷加重，衰竭心肌的底物利用、氧化磷酸化及ATP 的轉化利用紊亂導致心肌結構及功能異常，繼而加重心衰進程[28]，因此，心肌能量代謝紊亂是DCM心力衰竭發生、發展的重要因素之一，并貫穿于心力衰竭發生發展的始終。

3 從“能量饑餓”學說探討擴張型心肌病氣虛血瘀治療的最新進展

“氣”是構成人體和維持生命活動的基本物質，是人體活動的能量，氣虛血瘀癥狀與心臟能量生成不足、儲備能力減弱、輸出減少導致的“能量饑餓”關系密切[29]。緩解“能量饑餓”的關鍵在于調節底物利用、促進氧化磷酸化、促進ATP 的轉化及利用。中醫以補益升提宗氣為基礎，兼顧活血、利水、解毒以驅邪，益氣升陷活血類中藥具有潛在的調節心肌能量代謝的功能，其作用涉及心肌能量代謝的各個階段，使心肌細胞獲得更多的能量物質，緩解心臟的“饑餓”狀態，改善衰竭心肌。

3.1 調節底物利用

脂肪酸與葡萄糖是心肌細胞的主要能量代謝底物，其次有乳酸、丙酮酸、酮體等。正常情況下，游離脂肪酸的氧化為心臟提供60-80%能量，葡萄糖氧化提供10-20%的能量供應。在衰竭的心肌細胞中，能量代謝由游離脂肪酸代謝轉化為葡萄糖代謝，糖酵解成為合成ATP 的主要方式，以滿足缺氧條件下心臟能量需求[27]。黃芪、丹參配伍提取物可通過LKB1 和CaMKK 磷酸化AMPKα Thr-172 位點，以激活AMPK活性，促進ACC 磷酸化反應，從而降低游離脂肪酸水平，增強脂肪酸氧化，改善脂代謝紊亂導致的能量生成不足[30]。參附益心方[31]及降香提取物[32]可能通過增強脂肪酸氧化及抑制糖酵解途徑，調節底物利用，改善心肌能量代謝。三七總皂苷通過干預miRNA-199a/PPAR-δ，增強脂肪酸β 氧化[33]。鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑可增加心肌脂肪氧化，減少葡萄糖氧化[34]，脂肪氧化的終產物乙酰輔酶A 轉變為酮體，被心肌優先利用，從而提高心肌工作效率，轉變能量代謝方式[35]。人參皂苷Rb1能夠調節糖酵解反應中的酶，改善心衰大鼠心肌能量代謝[36]。

3.2 促進氧化磷酸化

線粒體是真核生物進行氧化磷酸化的主要場所[37]，將脂肪酸等底物水解產生乙酰輔酶A（CoA）進入三羧酸循環，生成ATP，為機體提供能量[38]。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）大量存在于心肌組織中，是促進線粒體氧化表達、生物合成的主要協調因子[39]，通過激活多種與氧化磷酸化相關基因如過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα），調控線粒體功能及能量代謝的動態平衡[40]。益氣活血中藥有效上調心衰大鼠心肌組織中PGC-1α的表達，降低BNP，從而增加線粒體產能，抑制心肌損傷[41]；心衰寧合劑[42]、補陽還五湯[43]等能夠上調心衰大鼠心肌組織中PPARα、PGC-1α表達，促進底物氧化磷酸化，從而促進衰竭心臟ATP 含量升高；補陽還五湯也可通過抑制線粒體動力相關蛋白Drp1 對線粒體的分離作用，從而保護線粒體結構和功能[44]；還可激活AMPK 上調AMPK/PPARα 信號通路的表達，維持心肌能量代謝穩定性，改善線粒體結構和功能，逆轉心臟“能量饑餓”的狀態，從而延緩心衰進程[43]。抗纖益心方通過調控AMPK/mTOR 通路改善損傷的線粒體超微結構，促進DCM 大鼠心肌細胞自噬，從而改善心臟功能[45]。芪參益氣滴丸有效成分可以調控線粒體復合物表達，改善心肌能量代謝[46]。當心臟受到阿霉素等藥物長期刺激后，產生的糖苷代謝物和次級醇代謝物會在活性氧（ROS）機制下引發心肌損傷，心肌線粒體功能破壞，ATP 值下降。炙甘草湯能夠在一定程度上增加ATP 及ADP 生成[47]，為心肌提供生理活動需要的能量供給，從而緩解阿霉素造成的心臟毒性。

3.3 促進ATP轉化及利用

磷酸肌酸（PCr）是存在于心肌的主要高能磷酸化合物，是心臟中可直接、迅速被利用的能源儲備，調控心肌細胞中ATP 濃度。肌酸激酶（CK）是調控細胞內能量運轉、肌肉收縮以及ATP再生的一種重要激酶[48]。ATP 通過CK 能量轉化機制，提高心肌磷酸肌酸PCr/ATP 比值，為心臟收縮這一高耗能活動提供能量。PCr/ ATP 比值反映肌酸再磷酸化率和心肌細胞的線粒體功能，心衰早期，PCr 含量大幅下降，PCr/ ATP 比值與心衰嚴重程度呈負相關[49]。活血定痛方有效降低血清中肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，進而促進ATP轉化利用，減輕心肌損傷[50]。參附益心顆粒通過調節線粒體KATP通道，改善缺氧狀態下H9c2 心肌細胞能量代謝[51]。益氣活血復方可通過激活核呼吸因子-1（NRF-1）、線粒體轉錄因子A（mt TFA）通路，增加線粒體的產能，以此來改善和糾正心衰癥狀[52]。

4 總結與展望

4.1 對于中醫藥治療DCM未來研究方向的思考

近年中醫對于DCM 的研究多集中在優化心肌能量代謝治療方面，緩解心肌“能量饑餓”狀態以緩解心力衰竭進程，這一現狀從微觀分子水平詮釋DCM證候實質，為“氣虛血瘀”理論指導DCM 研究提供客觀依據，從而為中醫的診斷和防治及靶向藥物的研發提供重要的客觀理論基礎及廣闊的發展空間；同時，我們可以了解到，中醫藥對于DCM心肌能量代謝障礙的機制研究尚淺，與中醫理論結合不夠緊密，對相關靶點上下游機制的探討不夠深入與創新，臨床大樣本、多中心的臨床研究較少，中醫非藥物療法優勢不突出，這些問題使得中醫藥客觀化、標準化、量化研究受到影響，亟待得到解決。

4.2 “治未病”思想指導現代技術在疾病診療中的應用

中醫“治未病”的思想本質與現代醫學“早預防、早診斷、早治療”的原則不謀而合[53]，同時現代生物學方法在心血管疾病的應用[27,54]，為中醫診療提供更廣闊的發展空間。心力衰竭是DCM發展的終末階段，心肌能量代謝改變存在于心衰進程中，并進一步加重心衰發展。尋求臨床有效的檢測能量代謝方法或生物標志物[55]，并在DCM 初始階段加入益氣升陷活血類中藥干預治療[56]，能夠一定程度上預防或者減慢DCM 發展為心力衰竭進程。

4.3 辨證論治與“精準醫療”相結合順應發展趨勢

精準醫學致力于使用多種數據源（從基因組學到數字健康指標）來描述疾病，以便更準確地診斷疾病亞型，實質即“個性化診療”，用客觀的生化指標對疾病進行精確診療，反應人體微觀變化[57]；中醫辨證論治采用司外揣內的方法，注重個體間差異但推廣難度較大，二者指導思想一致，但都存在一定的局限性。因此，將以心肌能量代謝為靶點的DCM 精準治療[58]與中醫辨證論治相結合，從而對DCM 的診治及優化心肌能量代謝治療靶向藥物的研發提供新思路，更加順應未來疾病精準治療與預防發展的大趨勢。