CD147、AQP1和PDGF在子宮內膜異位癥組織中的表達及其臨床意義

趙京京，郭君麗★，錢宇佳，李園春，郭君紅

（1. 南京醫科大學附屬婦產醫院，南京市婦幼保健院，江蘇 南京 210004 ；2. 寶雞市婦幼保健院，陜西 寶雞721000 ；3. 開封市婦產醫院，河南 開封 475000）

子宮內膜異位癥(Endometriosis, EMs) 是指具有侵襲生長能力的子宮內膜的基質及腺體出現在子宮腔被覆內膜以外的部位，從而引起月經異常、慢性盆腔痛、性交困難和不孕等[1]，給育齡女性帶來生活和健康上的困擾和影響[2-3]。但EMs 發病機制復雜，病灶多樣，且具有易侵襲和易復發的惡性生物學特性，其發病機制尚不明確。本研究通過檢測EMs 組織中細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子（CD147）、水通道蛋白1(Aquaporin1，AQP1)、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）的表達及其相關性，探討其在子宮內膜異位癥發病機制中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

EMs 組：2018 年1 月 至2019 年5 月 因EMs 在我院行手術的患者60 例，年齡26 ～40 歲，平均年齡（36.54±3.15）歲；卵巢型34 例，腹膜型21 例，會陰型5 例。均符合EMs 的診斷標準。對照組：同期其他原因就診的非EMs 患者30 例，年齡30 ～43歲，平均年齡（37.41±2.10）歲。其中黏膜下子宮肌瘤12 例，子宮縱膈9 例，子宮內膜息肉9 例。兩組的年齡相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者術前3 個月內未曾使用曼月樂環或服用任何激素類藥物，且無其他內分泌系統疾病。為避免體內激素水平在不同月經周期中的變化對檢測結果的影響，兩組患者手術時間均選擇卵泡期。研究對象的入選標準：1）患者有規律月經周期；2）年齡＜45 歲；3）符合卵巢型、腹膜型及會陰型子宮內膜異位癥診斷標準；4）對照組患者自愿參與病理組織學檢測。本研究已經過我院醫學倫理委員會的審核并得到批準。

1.2 標本處理

所有標本用生理鹽水沖洗干凈后，均以10% 甲醛固定，行石蠟包埋，連續切片（3μm），采用免疫組化法檢測CD147、AQP1 及PDGF 在不同組織中的含量，并計算陽性表達率。

1.3 統計學處理

應用SPSS21.0 軟件進行數據的χ2 檢驗和Spearman 相關性分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 EMs 組及對照組中CD147、AQP1 及PDGF的表達

EMs 組CD147、AQP1 及PDGF 的陽性表達率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 CD147、AQP1 及PDGF 在不同組別子宮內膜組織中的表達[例(%)]

2.2 在子宮內膜異位組織中CD147、AQP1、PDGF表達的相關性

分 析 顯 示， 在EMs 組 織 中，CD147 與AQP1的 表 達 呈 正 相 關（r=0.991，P＜0.05）；CD147 與PDGF 的表達呈正相關（r=0.983，P＜0.05）；AQP1與PDGF 相對表達量無相關性（r=0.198，P＞0.05）。

3 討論

子宮內膜異位癥可能是一種與細胞因子誘發的過度炎癥反應、激素水平紊亂、機體免疫異常等相關的良性疾病，表現為異位子宮內膜良性增殖的生長[4]，但卻具有類似惡性腫瘤的生物學行為[5]。其發病的關鍵環節是異位內膜的黏附-侵襲-血管形成，此過程是多因素參與的交聯式、多步驟的復雜反應過程。

CD147 在多種腫瘤細胞中呈高表達[6]，可通過誘導生成血管內皮生長因子（VEGF）來促進腫瘤血管增生，誘導成纖維細胞產生金屬基質蛋白酶（MMPs）水解Ⅳ型膠原蛋白，破壞腫瘤細胞周圍基質，抗失巢凋亡[7]，從而影響腫瘤細胞的生長、浸潤和轉移。目前臨床上對其在子宮內膜異位癥中作用機制的研究不足。Wang C 等[8]報道CD147 廣泛表達在人子宮內膜間質和腺上皮中，且在月經周期增生期的表達明顯增加，提示 CD147 可能參與了子宮內膜細胞增殖的調控。金愛紅等[9]研究發現，卵巢子宮內膜異位病灶組織中CD147 的表達明顯增高，研究證明在體外子宮內膜細胞中加入CD147 抗體后，可抑制子宮內膜細胞的遷移，加速細胞的凋亡。本研究同樣顯示，CD147 在子宮內膜異位組織中呈高表達，并且使異位子宮內膜上皮細胞的活性增加，提示其對于子宮內膜異位癥的發生發展有一定的促進作用。且部分研究報道，VEGF 和 MMPs 抑制劑已進入臨床試驗階段，而CD147 作為其上游主要調節分子發揮著極其重要的作用，相信通過阻斷其表達或抑制其功能，將可有效阻斷子宮內膜異位癥的發生發展，為我們更有效地遏制子宮內膜異位癥進展提供新思路、新靶點。

AQP1 是一種高選擇性水轉運蛋白，具有調節跨膜細胞內外滲透壓平衡及血管形成等重要作用[10]，廣泛分布于哺乳動物的生殖系統。正常情況下AQP1主要表達于子宮內膜間質的微血管和小血管。李瑩瑩等[11]的研究顯示，內異癥患者異位內膜AQP1的mRNA 及其蛋白質表達水平要顯著高于正常子宮內膜及在位內膜，提示 AQP1 可通過增加血管的滲透性和組織間隙壓力差，促進大量子宮內膜細胞的外移、遷徙及新生血管形成，在某種程度上參與了EMs 的發生發展。本研究同樣提示：異位內膜組織中AQP1 表達明顯高于正常內膜組織，對比有統計學差異，推測AQP1 在EMs 發生發展中具有重要意義。國內鮮見相關報道。阻斷AQP1 有望成為EMs 治療的新策略。

PDGF 能在體外誘導平滑肌細胞和成纖維細胞的分裂增殖，而且在促進外周血管細胞重建以及細胞增殖、遷移中起著重要作用[12]。有研究表明，異位病灶中內膜的血管化作用不僅僅由VEGF 調控，而且依賴于PDGF、VEGF、FGF 等多種分子之間的相互協同作用[13]，并證實EMs 的發生、發展與新生血管的形成密切相關。本研究發現，PDGF 不僅能明顯誘導異位內皮細胞和平滑肌細胞的分裂增殖，同時也加速了平滑肌細胞遷移，這與既往嚴玲等[14]的研究結果一致。

本研究中，我們檢測了異位內膜組織中CD147、AQP1 及PDGF 的表達水平，結果顯示，三者在EMs組中的表達水平高于對照組，差異有統計學意義，結果 證 實CD147、AQP1 及PDGF 可 能 參 與 了EMs 的發生發展。且本研究還表明，CD147 表達和AQP1 和PDGF 表達均呈顯著正相關，提示CD147 可能通過某種傳導通路促進AQP1 和PDGF 表達，從而在EMs 的發生發展中存在互相協同的作用，共同促進異位內膜新生血管的形成，促進EMs 的進展。當然，具體的作用機制還需要進一步研究。總之，CD147、AQP1及PDGF 在EMs 中的過表達可參與EMs 的發生發展，這可能與它們能夠促進細胞增殖、轉移及新生血管形成有關，但具體的調控機制還有待于進一步研究。