腫瘤相關性竇性心動過速

陳永真 尹希 梁續(xù)飛 朱現(xiàn)曉 耿旭紅 鞏曉紅

隨著現(xiàn)代腫瘤治療技術的發(fā)展,患者生存率顯著提高,生存時間顯著延長;與此同時,抗腫瘤治療導致的心臟損傷及心血管事件顯著增加也成為影響腫瘤幸存者生存預后的重要因素[1]。 心律失常是抗腫瘤治療相關心臟毒性的表現(xiàn)類型之一[2]。腫瘤患者發(fā)生的心律失常,一方面是患者在診斷腫瘤疾病之前已存在的,另一方面是由于腫瘤復雜的病理生理及手術、放化療等治療措施對機體產(chǎn)生的影響及不良反應所致。 據(jù)此,國內(nèi)學者將腫瘤相關性心律失常分為兩類[3]:第一類是原發(fā)性心律失常,由基礎心臟疾病引起;第二類是繼發(fā)性心律失常,無明確的心臟結構和代謝異常。 腫瘤相關性心臟損傷不僅會降低患者的生活質量,而且會影響抗腫瘤治療策略,因此,對腫瘤相關性心臟病做到早診早治意義重大。 在腫瘤患者中最常見的一類心律失常是竇性心動過速(簡稱竇速)。 因為竇速極為常見且很少引起血流動力學障礙,因此臨床上相當一部分腫瘤科醫(yī)師未能給予足夠的重視。 此外,腫瘤科和心內(nèi)科醫(yī)師可能對腫瘤心臟病學這一交叉學科關注較少,一定程度上影響了他們對疾病的綜合判斷和評估。 鑒于此,本文對腫瘤相關性竇速進行綜述。

1 竇速

1.1 竇速的定義及心電圖特征

竇房結發(fā)出激動形成心臟節(jié)律,即竇性心律。竇速是超出正常竇性心律頻率波動范圍的竇性心律失常。 正常竇性節(jié)律并非絕對規(guī)整,竇房結形成和發(fā)出的激動頻率,是由竇房結自身與自主神經(jīng)功能、機體生理狀態(tài)等各種外部因素相互作用的結果。 在某些因素作用下,竇速可一過性或持續(xù)性發(fā)生。 竇速的診斷較為簡單(可參考相關診斷標準),通常是根據(jù)心電圖P 波形態(tài)及變化規(guī)律間接推測竇房結活動。

1.2 竇速的一般分類及發(fā)生機制

竇速主要分為一般性竇速、不適當性竇速、直立性心動過速綜合征和竇房結折返性心動過速4類[4]。 一般性竇速主要與交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)張力降低有關,多由生理、病理、藥物等因素引起, 情緒激動、飲酒、心血管疾病、甲亢、服用腎上腺素類藥物等均可引起一般性竇速。 不適當性竇速,又稱特發(fā)性竇速,是一種心率增快與生理需求不相適應的臨床綜合征,表現(xiàn)為心悸、胸悶、頭暈、乏力等典型癥狀[5-7],其診斷需排除繼發(fā)性因素。SHABTAIE 等[8]的研究入選了305 例特發(fā)性竇速患者,引發(fā)該病的最常見情況是妊娠和傳染病,而最常見的并發(fā)癥是抑郁癥和焦慮癥。 直立性心動過速綜合征則是一種體位性心動過速綜合征[9],表現(xiàn)為體位直立后心率顯著增快,典型癥狀有頭暈、疲乏、心悸等[10],可能的發(fā)生機制包括低血容量、機體高腎上腺素能狀態(tài)、自身免疫性疾病等[11]。 竇房結折返性心動過速是最少見的一種折返性心動過速[12],折返環(huán)的形成是其主要發(fā)生機制。 2015 年,美國心律學會已對上述各類型的竇速制定了診斷指南[13],提出了評價和治療建議。

2 腫瘤相關性竇速的診斷及常見原因

2.1 腫瘤相關性竇速的診斷及其臨床意義

腫瘤相關性竇速的診斷一般要滿足以下兩個條件:①符合竇速的一般診斷標準,可伴有心悸、胸悶等臨床癥狀;②合并腫瘤疾病,有或無抗腫瘤治療史。 腫瘤相關性竇速是患者確診腫瘤后在疾病進展或相關治療過程中出現(xiàn)的竇速,其發(fā)生多由腫瘤對機體的生理病理影響、抗腫瘤治療導致的不良反應或腫瘤治療前存在的隱匿性心臟疾病的發(fā)展所致,因此可歸類于一般性、繼發(fā)性竇速。 既往動物實驗研究證實,只要心動過速持續(xù)超過一定時間和速率,就可導致心動過速性心肌病的發(fā)生[14]。 國外學者曾報道1 例12 歲患有急性淋巴細胞白血病的女孩在經(jīng)蒽環(huán)類藥物化療以及隨后進行的全身放射治療后,被診斷為不適當性竇速[15]。 研究證實,心率加快是造成心血管病死亡率和全因死亡率升高的獨立危險因素[16]。 在臨床上,如果腫瘤患者的竇速持續(xù)存在,心律失常性心肌病的發(fā)生風險會增加;但更嚴重的后果是,竇速與放化療產(chǎn)生的心肌細胞毒性作用會共同加重心臟負荷,造成患者更易發(fā)生心血管不良事件,甚至發(fā)生心力衰竭、休克等。 因此,針對腫瘤患者這一特殊群體中存在的竇速,應該進行相關評價和治療,從而盡可能減少心臟損傷,提高腫瘤患者的生存質量,改善患者癥狀及預后。

2.2 腫瘤相關性竇速的常見原因

腫瘤患者的竇速多由腫瘤復雜的病理生理及抗腫瘤治療等繼發(fā)性因素引起,多表現(xiàn)為一般性竇速。 腫瘤相關性竇速的常見原因有以下幾類:

2.2.1 心理和情緒因素 患者在惡性腫瘤診斷和治療過程中出現(xiàn)的異常情緒或行為,稱為腫瘤相關性情緒障礙[17]。 竇速是心臟對情緒緊張最迅速、最直接的反應。 在診療時,腫瘤患者對醫(yī)務人員可能存在恐懼心理及應激反應,交感神經(jīng)活性及腎上腺素等激素分泌增多,從而發(fā)生一過性竇速。 一些腫瘤病史較長的患者易發(fā)生抑郁和焦慮等腫瘤相關性情緒障礙[18];而他們服用的某些抗焦慮、抑郁藥物也易導致心悸、胸悶等心血管不良反應。 周翠萍[19]研究發(fā)現(xiàn),服用氯丙嗪、氯氮平、利培酮等藥物的患者竇速發(fā)生率較高,這是由于上述藥物存在抗膽堿能效果和α1 受體阻斷作用。

2.2.2 病理生理因素 臨床上,腫瘤患者中由發(fā)熱、貧血引起的竇速較為常見。 癌性發(fā)熱是腫瘤患者的常見癥狀。 腫瘤相關性貧血亦稱癌性貧血,是腫瘤發(fā)生發(fā)展或治療進程中出現(xiàn)的常見并發(fā)癥[20]。癌性貧血引起竇速的主要機制是血紅蛋白降低,血液輸氧能力下降,反射性引起交感神經(jīng)興奮,心率加快而出現(xiàn)竇速。 此外,腫瘤患者能量代謝異常和食物攝取規(guī)律改變,也可導致貧血及營養(yǎng)不良的發(fā)生。 腫瘤患者的自身物質代謝率是正常人的數(shù)倍,導致患者耗氧量增加,即便是從事輕微活動也可發(fā)生心動過速。 某些特殊類型腫瘤的病理生理變化也可導致竇速。 例如,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合成和分泌大量兒茶酚胺,可導致患者出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓、心動過速等癥狀。 嗜鉻細胞瘤患者最常見的心電圖異常表現(xiàn)為竇速[21]。 吸煙史是肺癌患者心律失常

發(fā)生率升高的主要因素之一[22],煙草中所含的尼古丁可降低迷走神經(jīng)興奮性,顯著提升血漿腎上腺素水平,使患者心肌細胞耗氧量增加,從而引發(fā)心動過速。 中央型肺癌瘤體增大可壓迫大支氣管,繼發(fā)肺不張、阻塞性肺炎等一系列并發(fā)癥,導致機體處于低氧狀態(tài)而繼發(fā)心動過速。 晚期惡性腫瘤患者往往合并感染、電解質失衡、胸腹腔積液、心包積液等;當機體處于缺血缺氧狀態(tài)時,易引起代償性心動過速。 總之,腫瘤患者的心理、病理生理改變是其發(fā)生竇速的臨床常見原因,應結合患者實際病情尋找病因,積極采取心理安慰、輸血、輸液、吸氧等處置措施,以減輕患者癥狀,提高其生存質量。

2.2.3 抗腫瘤治療相關因素 竇速的發(fā)生還與抗腫瘤治療相關,主要涉及手術、化療、放療等方面。外科手術是當前抗腫瘤治療的首要手段。 手術產(chǎn)生的創(chuàng)傷性失血失液、術后感染等多種并發(fā)癥與切口疼痛會繼發(fā)心動過速。 另外,麻醉藥物殘留效應引起的肺不張、低氧血癥也是造成心動過速的常見原因。 俞小元等[23]研究發(fā)現(xiàn),婦科腫瘤患者圍手術期發(fā)生的心律失常類型以竇速及早搏為主;除了與就醫(yī)環(huán)境不適、存在焦慮情緒、心臟病史等因素有關,失血失液、血管活性及麻醉藥物應用、電解質紊亂等也是繼發(fā)心律失常的重要原因。 因此,患者行外科手術后如果出現(xiàn)竇速,應積極尋找上述可能的病因,采取針對性治療方法。 化療藥物可通過對離子通道或細胞內(nèi)信號通路的直接電生理作用,或是通過損傷心肌組織而間接引起心律失常[24]。 蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺抗腫瘤藥物可導致竇速。 王叔巧[25]對應用蒽環(huán)類藥物的惡性血液病患兒進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),在由心臟毒性反應所致的心電圖異常中,竇速占23.15%。 路東明等[26]研究發(fā)現(xiàn),中央型肺癌患者化療期間并發(fā)的心律失常以竇速多見。 新型抗腫瘤藥物,包括靶向藥物和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的應用,是近年來腫瘤治療的重要進展,但其介導的心臟毒性發(fā)生率逐年升高。 在安羅替尼、信迪利單抗、伊馬替尼、重組人血管內(nèi)皮抑制素等藥物說明書及相關文獻描述的心臟毒性事件中,竇速十分常見[27]。 臨床上進行腫瘤免疫治療時,ICIs 對各器官的免疫毒性問題也非常嚴峻,其中以ICIs 相關心肌炎的致死性風險最高。 ICIs 相關心肌炎患者大多有心電圖異常,可表現(xiàn)為竇速、房顫、頻發(fā)早搏、室上性心動過速等各種類型的心律失常[28]。 細胞程序性死亡受體PD-1/PD-L1 抑制劑引起的心血管毒性表現(xiàn)主要為心肌炎、心包疾病、應激性心肌病等[29],而這些疾病通常均可合并竇速。 放療尤其是胸部腫瘤的放療會導致放射性心臟病[30]。 放療引起心臟毒性的機制與DNA 損傷、炎癥損傷、氧化應激反應、凝血系統(tǒng)激活、內(nèi)皮細胞功能失調(diào)和心肌纖維化有關[31]。 放射性心包炎是最常見的放射性心臟損傷。 歐洲一項回顧性研究顯示,乳腺癌放射性心包炎的發(fā)生率可達6% ~10%[32],而竇速是此類患者最常見的心電圖異常。 此外,臨床應當注意的是,竇速可以是抗腫瘤治療相關心臟毒性的首發(fā)癥狀。 采用放化療治療的腫瘤患者出現(xiàn)心動過速時應積極尋找病因,以免因忽略潛在的心血管毒性而造成不良臨床結局。

3 腫瘤相關性竇速的評價及治療

腫瘤患者在治療過程中通過癥狀、心電圖檢查等發(fā)現(xiàn)竇速時,臨床醫(yī)師應仔細詢問病史和查體,尋找引起竇速的可能原因,如情緒因素、活動、術后低血容量、缺氧、感染性發(fā)熱、放化療產(chǎn)生的心臟毒性等。 一般而言,在腫瘤患者中竇速的評估方法如下:①詳細詢問病史,尤其是抗腫瘤治療史,并進行體格檢查;②全血細胞檢測可能有益;③接受長期放化療、免疫治療的患者應行常規(guī)心電圖檢查,必要時可進行24 h 動態(tài)心電圖、超聲心動圖、血清生物標志物、心臟磁共振等檢測,以評估潛在或合并存在的抗腫瘤治療相關心臟毒性;④尿樣及血樣藥檢;⑤除非有特殊情況,一般無須進行平板運動試驗。 腫瘤相關性竇速的主要治療策略是確定原發(fā)病因并針對病因治療;必要時輔以對癥治療,如使用β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等。

綜上,當腫瘤患者出現(xiàn)竇速時,應引起臨床重視,積極尋找病因并及時處理;必要時可將其視為抗腫瘤治療相關心臟毒性的早期表現(xiàn)。 這對實現(xiàn)腫瘤心臟病的早診早治、改善患者預后有積極意義。