基于關聯規則分析真實世界的腎惡性腫瘤聯合用藥特征

趙鳳英 李斌斌,2 謝雁鳴 劉 峘 張 寅 鹿 琦 莊 嚴

(1 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700； 2 中國中醫科學院廣安門醫院，北京，100053； 3 中國人民大學統計學院，北京，100872； 4 解放軍海軍總醫院，北京，100048)

腎惡性腫瘤常指腎癌，腎癌占全部腎惡性腫瘤的80%～90%[1]，其他還包括尿路上皮腫瘤、腎肉瘤，還有罕見的轉移性腫瘤和淋巴瘤等。全球每年約有40萬人罹患腎惡性腫瘤，其中44%左右死于該疾病[2]。流行病學研究成果表明，2014年我國大概每10萬人中就有4.99人罹患腎癌[3]，全世界的發病率都在增加[4]。腎癌患者的臨床表現具有多樣性、多變性，有些癥狀是腫瘤本身直接導致的，有些可能是副腫瘤綜合征或轉移灶的原因。副腫瘤綜合征指由腎癌分泌的產物間接引起的異常免疫反應，或者由神經系統、內分泌系統、造血系統、消化系統、腎臟、皮膚、骨骼和關節或其他未知原因引起的其他系統的病理學變化所反映出來的臨床癥狀。腎癌典型癥狀是腹部包塊、腰痛同時伴有血尿。腎癌患者伴有高血壓、肝功能異常、高血糖、凝血機制異常等副瘤綜合征表現的概率在30%左右[1]。2014年，歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology，EAU)制定的指南顯示，腎癌有典型癥狀的僅20.7%[5-6]，部分腎癌患者因咯血、咳嗽、骨折、骨痛等轉移病灶引起的癥狀就診，就診患者中遠處轉移占所有患者的17%[7]，最常見的為肺轉移，占48.4%，其次為骨轉移，占23.2%[1]。由于缺乏早期診斷腎惡性腫瘤的方法，20%以上的患者確診時已發生轉移，即使在經手術治療的患者中也有20%～30%會發生轉移。然而，外科切除依然是醫治腎癌有效率最高的措施[8]。對于轉移性或晚期癌，2018年腎癌診療規范及中國臨床腫瘤學會、《CSCO腎癌診療指南2020》均推薦應用靶向治療藥物。我國已獲批上市的治療晚期腎癌的靶向制劑有：白細胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、α干擾素、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼片、依維莫司片和其他。隨著免疫治療程序性死亡蛋白-1(Programmed Death-1，PD-1)抑制劑納武利尤單抗被批準用于晚期腎細胞癌的二線治療，聯合治療如免疫制劑，或免疫制劑與靶向制劑聯合，成為晚期腎細胞癌臨床研究和治療手段的發展方向。《CSCO腎癌診療指南2020》亦對晚期腎癌的一線治療按照危險度低中高推薦了靶向藥物或靶向藥物與免疫制劑聯合應用的治療方案[9]。

真實世界研究(Real-world Study，RWS)采用循證醫學的概念，以積累足夠的觀察數據為基礎，采用流行病學、衛生統計和信息科學等方法和技術，探索臨床終點的事件指標、生活指標及藥物經濟學等指標，在臨床實踐中根據患者的實際病情、患者的意愿、藥物的可及性等選擇治療的干預措施，并對其進行長期及綜合效應評估，此方法能夠充分體現中醫學整體觀念和辨證論治的特點[10]。本研究通過提取全國37家三級甲等醫院中住院治療的腎惡性腫瘤患者的基本醫療信息，分析腎惡性腫瘤用藥規律，分析臨床實踐與診療規范及指南的差距，為腎惡性腫瘤的臨床治療提供優化方案，為指南制定及藥政監管部門政策制定提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 研究資料來源于中國醫學科學院臨床基礎醫學研究所的醫院信息系統(Hospital Information System，HIS)數據庫。從國內37家三甲醫院的歷史數據庫中提取診斷為“腎惡性腫瘤”的出院患者的住院信息，信息涵蓋患者的基礎資料、診斷及合并用藥等。

1.2 數據標準化 診斷信息標準化的基礎是國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)-10的標準編碼，藥品名稱的標準根據藥品說明書并藥理作用(西藥)及功效主治(中藥)進行規范分類。

1.3 納入標準 數據庫中2002年2月至2015年12月出院診斷為腎惡性腫瘤的住院患者。

1.4 排除標準 患者的年齡、性別、聯合用藥信息數據缺失者。

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0和SAS 9.3統計軟件進行數據分析。基于Apriori算法分析西藥聯合使用的關聯規則，分別獲得西藥品種和西藥藥理聯合使用的頻率項目集，根據支持和置信度對真實世界中惡性腎臟腫瘤患者西藥聯合用藥的特征進行判定分析；基于Apriori算法分析中藥聯合使用的關聯規則，分別獲得中藥品種和中藥功效聯合使用的頻率項目集，根據支持和置信度對真實世界中腎惡性腫瘤患者進行中藥聯合用藥特征的判定與分析。將Clementine 12.0用于數據的關聯分析。EXCEL 2007為輔助繪圖軟件。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1 年齡及性別 共涉及7 095例患者，其中男4 652例(65.57%)，女2 208例(31.12%)，缺失數據235例(3.31%)；平均年齡59歲，在所有年齡段中，45～65歲發病率47.79%，發病率最高。男、女患者發病率最高的年齡段均為50～59歲，分別為25.68%和25.63%。

2.1.2 入院情況 門診入院6 547例，占92.28%。入院狀況“一般”6 050例(91.72%)。

2.1.3 住院時間及住院費用 患者平均住院時間為17 d，其中住院14～28 d者3 164例(45.25%)，居第1位。患者住院費別以醫療保險最多，共4 055例(57.40%)。

2.1.4 入院科室 從泌尿科收入院最多，為2 563例(36.12%)，其次是腫瘤科1 165例(16.42%)。

2.1.5 適應證治療結局 治愈1 921例(27.64%)，好轉1 972例(27.79%)，其他2 924例(41.21%)，死亡191例(2.69%)，無效47例(0.66%)。

2.2 中西藥聯合使用情況

2.2.1 西藥聯合使用 按西藥品種分析，氨溴索與胰島素聯合應用比例最高(12.79%)；按藥理作用分析，免疫調節劑與抗生素聯合應用比例最高(40.9%)。見表1～2。聯合用藥特征的關聯規則網絡圖可視化顯示，腎惡性腫瘤患者聯合應用地塞米松、氨溴索注射液、復方氨基酸注射液、呋塞米注射液、胸腺肽注射液、青霉素、重組人白細胞介素-2注射液、胰島素等較常見。見圖1。腎惡性腫瘤患者常聯合應用電解質平衡調節劑、抗生素、免疫調節劑、降血糖藥、酸抑制劑、腎上腺皮質藥、鎮靜藥、促凝藥、營養支持藥等。見圖2。

表2 西藥藥理聯合使用的關聯規分析(%)

續表2 西藥藥理聯合使用的關聯規分析(%)

圖1 西藥品種聯合使用的關聯規則網絡

圖2 西藥藥理聯合應用的關聯規則網絡

2.2.2 中藥聯合使用 按中藥品種分類，感冒清熱與復方苦參注射液聯合應用支持度最高；按功效分類，益氣扶正劑與清熱解毒劑聯合應用支持度最高。見表3～4。聯合用藥特征的關聯規則網絡圖可視化顯示，腎惡性腫瘤患者常聯合應用復方苦參注射液、艾迪注射液、參芪扶正注射液、感冒清熱顆粒、四磨湯口服液、云南白藥膠囊、齊針扶正顆粒等。見圖3。腎惡性腫瘤患者常聯合應用清熱解毒劑與益氣扶正劑。見圖4。

表3 中藥品種聯合使用的關聯規則分析(%)

表4 中藥功效聯合使用的關聯規則分析(%)

圖3 中藥品種聯合使用的關聯規則網絡

圖4 中藥功效聯合應用的關聯規則網絡

2.3 適應證治療結局 治愈1 921例(27.46%)，好轉1 972例(27.79%)，其他2 924例(41.21%)，死亡191例(2.69%)，無效47例(0.66%)。

3 討論

3.1 臨床實踐與臨床指南異同

研究結果顯示，臨床實踐中腎惡性腫瘤患者聯合用藥多作為術后或副瘤綜合征及轉移灶引起的對癥處理，常應用抗生素如青霉素及電解質平衡藥物如乳酸鈉林格預防或對癥處理術后感染及電解質紊亂。腎惡性腫瘤患者副瘤綜合征高血糖及肺轉移發生率較高且同時存在與診療規范或指南一致，臨床常用西藥氨溴索注射液對癥處理肺轉移引起的咳嗽咳痰，中藥常用清熱解毒劑針對病機進行治療，應用胰島素降低高血糖；也較常應用免疫調節藥胸腺肽注射液進行輔助治療。一線治療晚期或轉移性腎癌的靶向藥物及免疫治療藥物臨床使用率低，僅細胞因子重組人IL-2臨床聯合使用率11.2%以上，中醫療法中經常使用清熱解毒藥和益氣扶正劑相結合的方法，關鍵的藥物有參芪扶正注射液、貞芪扶正顆粒以及復方苦參注射液。

3.1.1 臨床指南藥物治療情況 目前，腎切除術依然是腎惡性腫瘤的首選治療[11]。但自食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)2005年、國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)2006年首個靶向藥物被批準用于治療轉移性腎癌至今已有10多種藥物獲批，轉移性腎癌的治療已經進入了靶向治療的時代。這些藥物能夠顯著延長轉移性腎癌患者的總生存時間(Overall Survival，OS)。這些藥物包括：抗血管生成的培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼、倫瓦替尼、Bevacizumab、卡波替尼和其他，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路抑制劑替西莫司與依維莫司，免疫治療藥物伊匹單抗、納武單抗等，以及細胞因子(IL-2和α干擾素)等。血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)抑制劑是一線高危患者的標準治療方法[12]。索拉非尼是首個獲批的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI)，用于晚期腎細胞癌患者的一線治療生存獲益顯著。一項回顧性分析索拉菲尼在中國轉移性腎細胞癌應用的研究顯示，中位無進展生存期(Median Progression Free Survival，mPFS)達11.1個月，中位總生存期(Median Overall Survival，mOS)長達24個月[13]。多靶點激酶抑制劑舒尼替尼與干擾素作為對照的Ⅲ期臨床試驗結果顯示mPFS 11個月，mOS 26個月[14]，由此獲得用于晚期腎癌治療的批準，并因此顯著的療效結果奠定了其在晚期腎癌靶向治療中的地位，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、歐洲及中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)腎癌指南均作為1類證據推薦。作為與索拉非尼同樣是多靶點的TKI培唑帕尼，在一線治療轉移性腎癌的COMPAZ研究中，培唑帕尼mPFS時間達8.4個月，mOS時間28.4個月，統計結果表明其用于晚期腎癌一線治療療效與舒尼替尼相當，而其安全性優于舒尼替尼[15]，故作為1A類證據被納入2020版指南的Ⅰ級推薦。阿昔替尼是新一代VEGFR(血管內皮生長因子受體)多靶點抑制劑，阿昔替尼被2020版指南推薦用于晚期透明細胞型腎癌的一線治療藥物，基于其與索拉非尼對照的Ⅲ期臨床試驗結果，Ⅲ期臨床試驗阿昔替尼與索拉菲尼用于一線治療晚期腎癌結果顯示，二者終點指標mPFS分別達到10.1個月與6.5個月[16]，雖未達到預前設定的統計學差異，但顯示出阿昔替尼優于索拉非尼的趨勢。IL-2是以細胞因子為基礎的靶向治療的免疫治療藥，常規劑量的IL-2聯合索拉菲尼具有協同作用，隨索拉非尼的不同劑量達到不同程度的腫瘤細胞增殖抑制和腫瘤細胞殺傷效果，具有明顯的劑量-時間依賴性，且隨著劑量的增加和作用時間的延長而效果增強。相關報道指出，高劑量的IL-2組較常規劑量組有更高的客觀緩解率[17]，但藥物的不良反應較大，患者耐藥性差，CSCO2020版指南不再將其作為推薦治療藥物。

3.1.2 臨床實踐與臨床指南用藥差距 本研究結果顯示，聯合用藥頻率最高的為抗生素及免疫調節類藥物，表明臨床實踐中腎惡性腫瘤治療以手術治療為主，而我國已獲批上市的靶向治療藥物聯合應用較少見，僅重組人IL-2聯合使用頻率達11.2%以上，這可能是由于重組人白細胞介素-2注射液上市時間較早，最早獲批于1999年，目前已有13個企業生產，生產企業較多，可及率較好，但受限于其不良反應較大而未得到廣泛應用。索拉非尼于2006年在我國上市，距今2021年已15年，作為晚期腎癌的一線治療亦已10余年，但在本研究中未顯示其較高的聯合使用頻率，其主要原因可能是本品僅有進口原研產品上市(國產索拉非尼片于2020年重慶藥友制藥和江西香山藥業剛剛獲批上市)，市場覆蓋率低，且價格昂貴，普及性較差。而其他有效安全性更好的靶向藥物我國獲批上市較晚，如阿昔替尼和依維莫司于2015年獲批上市，培唑帕尼和舒尼替尼于2017年獲批上市，本研究所納入的病例截至2015年12月，這些藥物尚未上市，且均為價格昂貴的進口藥物，新藥獲批上市到進入醫院至普及應用于臨床需要較長的時間，多因素致使這些藥物可及率低。鑒于此，雖然已有較多靶向制劑獲批上市，但普及更廣泛的人群預期與臨床實踐存在較大的差距，臨床存在巨大的未被滿足的臨床需求。期望監管部門能夠給予此類產品研發及可及性的政策支持，推進此類產品惠及我國更多的晚期腎癌患者。

3.2 腎癌及并發癥臨床用藥 本研究結果顯示，聯合使用較高的有藥物胰島素和氨溴索，表明在腎癌眾多副瘤綜合征臨床表現中高血糖發生率最高且常伴有肺轉移，常用胰島素給予對癥治療高血糖。用西藥氨溴索對癥處理肺轉移引起的咳嗽咳痰，用中藥感冒清熱顆粒針對肺轉移的病機進行清熱解毒治療。

本研究結果顯示，腎惡性腫瘤治療聯合中藥應用整體頻率較低，說明在這類患者中，中醫藥參與治療較少，且應用中醫藥治療惡性腫瘤的研究不足，僅有少量文獻發表，需要國家政策及理念教育的大力支持。本研究結果提示，使用頻率最高的為益氣扶正劑和清熱解毒劑，基本符合中醫對于腎惡性腫瘤正氣虧虛、濕熱瘀毒互結于腰腹形成包塊而發病，本虛標實的基本病機，治療當益氣扶正以固本，清熱解毒以驅邪防傳變的治療原則[18]。而已上市的中藥產品參芪扶正注射液、復方苦參注射液、貞芪扶正顆粒以及康艾注射液等均為在臨床醫治中廣泛用于腫瘤輔助治療的中藥制劑，發揮了抗癌減毒的作用。腎惡性腫瘤患者術后耗傷氣血，體質甚虛，加之輔助放化療，以毒攻毒，機體正氣極度削損。術后或放化療后輔助免疫治療及中醫辨證施治發揮中醫藥調節機體免疫功能，緩解放化療不良反應，進而抑制腫瘤生長，防止復發和轉移等獨特優勢。最早記錄“癌”的《衛濟寶書》中描述“癌疾初發，卻無頭緒，只是肉熱痛”[19]，明確指出熱毒是惡性腫瘤重要的病因之一，復方苦參注射液是目前臨床普遍應用的清熱解毒藥，性味苦寒，清熱解毒力強，為中藥抗癌注射液首位。《醫宗必讀》指出“積之成也，正氣不足，后邪氣踞之”，認識到腫瘤患者常有正氣不足，故益氣扶正為治療腫瘤的重要法則之一[20]。參芪扶正注射液和貞芪扶正顆粒均是益氣扶正的中藥制劑，常用于腫瘤或術后及放化療后的虛損患者的輔助治療。曹禮慧等[21]針對4種常用中藥注射劑臨床抗腫瘤有效性的循證藥學評價結果顯示，參芪扶正注射液和復方苦參注射液能顯著改善患者生命質量，參芪扶正注射液還能降低患者胃腸反應，復方苦參注射液能顯著降低骨髓抑制。

3.3 研究意義及局限性

本研究通過對真實世界中腎惡性腫瘤的大量數據進行分析，分析腎惡性腫瘤在臨床實踐真實的用藥特征，有助于了解臨床實踐與指南的差距，為指南制定及監管部門制定政策提供依據，同時有助于提高臨床對腎惡性腫瘤的治療效果。但本研究存在一定的局限性：1)病例選擇未進行分期細化及相關病史分層；2)納入的樣本量不足，不足以代表全部的腎惡性腫瘤患者的總體情況；3)本研究為回顧性研究，時間存在一定的滯后性，數據也存在缺失、重復現象，雖然經過標準化處理，但混雜因素影響較多，導致研究結果具有一定的偏倚。今后在更精準的疾病分期并充分考慮病史因素的前提下進行更大樣本的深入研究。