艾滋病肺孢子菌肺炎患者合并巨細胞病毒共感染的危險因素分析

楊紅紅， 孟慧玲， 李明丹， 白 艷， 何 坤， 劉 敏

人巨細胞病毒（CMV）是人類病毒性疾病最常見的病原體之一，當患者免疫力低下時，比如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者，病毒可入侵血液系統從而播散至全身，引起CMV血癥。肺孢子菌肺炎（PCP）是由耶氏肺孢子菌所致的一種機會性感染，主要導致急性呼吸困難及嚴重的低氧血癥，死亡率較高[1]。《中國艾滋病診療指南（2018年版）》指出[2]，HIV感染者/艾滋病（AIDS)患者合并PCP，無論其CD4+T淋巴細胞（CD4細胞）水平，則進入艾滋病期。AIDS患者由于其免疫力低下，容易發生肺孢子菌和CMV共感染。姜輝等[3]研究發現，女性、合并真菌感染、進行有創機械通氣是非HIV-PCP患者合并CMV血癥的獨立危險因素，但未見關于AIDS-PCP患者合并CMV感染的危險因素研究。因此，本研究回顧性分析了同一時期住院患者中AIDS-PCP患者合并CMV血癥的危險因素以及對患者生存結局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2020年1—12月就診于重慶市公共衛生醫療救治中心感染科的AIDS合并PCP（簡稱AIDSPCP）患者共352例。AIDS診斷符合《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[2]。PCP診斷符合《艾滋病合并肺孢子菌肺炎臨床診療的專家共識》[4]。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，收集并統計患者的臨床資料：①患者的一般情況；②血液檢測結果，即pH、動脈血氧分壓（PaO2）、乳酸（Lac）、白細胞（WBC）、中性粒細胞數（N）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）、C反應蛋白（CRP）、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白（ALB）、真菌(1,3)-β-D-葡聚糖（BDG）、CD4細胞、HIV病毒載量（HIV-RNA）；③合并其他機會性感染情況；④根據入院時CMVDNA是否陽性，分為CMV血癥組和非CMV血癥組，分析發生CMV血癥的危險因素及預后影響因素；⑤住院天數及28 d病死率。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以x±s表示，比較采用t檢驗，不符合正態分布者以中位數（四分位數）表示，比較采用秩和檢驗；計數資料以率表示，比較采用χ2檢驗。將單因素分析中具有統計學意義的變量進行logistic多因素回歸分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般特征

本研究納入的352例AIDS-PCP患者中，由于15例患者資料不全，最終納入337例。其中男性252例、女性85例，平均年齡（49.7±14.2）歲（19～82歲）；以異性性傳播為主，占83.7%（282例），同性性傳播占7.7%（26例），其他及不詳占8.6%（29例）。所有AIDS-PCP患者中，144例（42.7%）入院時CMV-DNA陽性（CMV血癥組），193例（57.3%）入院時CMV-DNA陰性（非CMV血癥組）。兩組年齡、性別、是否吸煙等差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 臨床癥狀和實驗室檢查

CMV血癥組發熱、體重下降的占比高于非CMV血癥組，非CMV血癥組咳嗽占比高于CMV血癥組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。CMV血癥組和非CMV血癥組在入院時pH、PaO2、CRP、N、LDH、ALB、BDG、CD4細胞差異有統計學意義（P＜0.05），但Lac、WBC、HB、PLT、HIV-RNA等差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 （續）Table 1（continued）

表1 AIDS-PCP患者合并CMV血癥的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for cytomegalovirus and Pneumocystis pneumonia coinfection in AIDS patients

2.3 合并機會性感染及轉歸

CMV血癥組合并細菌、口腔及食道真菌、結核、隱球菌的發病率均較非CMV組高，但差異均無統計學意義（P＜0.05）。所有患者均按照《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[2]抗PCP、抗CMV治療，兩組住院時間差異無統計學意義，但CMV血癥組28 d病死率明顯高于非CMV血癥組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 合并機會性感染及治療轉歸情況Table 2 Opportunistic infections and treatment outcomes compared between patients with/without CMV-PCP coinfection

2.4 合并CMV血癥的多因素 logistic 回歸分析

將單因素分析P＜0.05的指標（pH、PaO2、CRP、N、LDH、ALB、BDG、CD4細胞）均作為協變量引入logistic多因素回歸分析，結果顯示PaO2、ALB、CD4細胞是PCP-AIDS患者合并CMV血癥的獨立危險因素，見表3。

表3 AIDS-PCP合并CMV血癥的多因素分析Table 3 Multivariate logistic analysis of risk factors for cytomegalovirus and Pneumocystis pneumonia coinfection in AIDS patients

3 討論

CMV在人群中感染率高，在免疫功能正常時呈現隱性感染，當免疫功能低下時，病毒可能會入侵血液系統從而播散至全身，引起CMV血癥[5]。目前CMV-DNA被認為是檢測CMV感染的金標準[4]，AIDS患者血漿中檢出CMV-DNA，提示CMV感染處于激活狀態[6]。本研究AIDS-PCP患者中，入院時血漿CMV-DNA陽性的發生率為42.7%，與姜輝等[3]報道的非HIV-PCP患者合并CMV感染的發生率相近。

單因素分析顯示：pH、PaO2、LDH、BDG等是AIDS-PCP患者合并CMV感染的危險因素。其中，LDH及BDG是診斷PCP的重要指標，LDH水平與病情嚴重程度呈正相關。《艾滋病合并肺孢子菌肺炎臨床診療的專家共識》[4]指出：LDH＞5000 mg/L需考慮重癥PCP。PaO2亦是評估是否為重癥PCP的重要指標，雖多因素分析顯示LDH非獨立危險因素，而PaO2是獨立危險因素，但LDH亦不容忽視。血清ALB是一種重要的抗氧化物質，其在維持血液膠體滲透壓、清除自由基等發面發揮了重要作用，它不僅僅反映機體的營養狀態，還是危重癥患者愈后不良的獨立危險因素[7]，亦有研究表明，血清ALB水平與PCP患者的病情嚴重程度亦呈負相關[8]。本研究顯示，血清低ALB水平是AIDS-PCP患者合并CMV的獨立危險因素。因高LDH、低PaO2、低ALB水平都與AIDS-PCP患者是否為重癥息息相關，這就提示臨床醫師對于重癥AIDS-PCP患者，入院后需積極完善CMVDNA檢查，明確有無合并CMV感染，進一步明確有無器官受累表現，從而早診斷、早治療。

既往研究發現，CD4細胞是AIDS合并CMV感染的危險因素，CD4細胞越低，合并CMV感染的風險就越高[9]。對于AIDS-PCP患者，我們比較了CMV血癥組與非CMV血癥組的CD4細胞，單因素及多因素分析均顯示，CD4細胞是AIDSPCP患者合并CMV的獨立危險因素。對于AIDSPCP患者，其CD4水平越低，越易合并CMV感染，因此，在AIDS-PCP住院患者中，低CD4細胞患者需注意CMV感染的篩查。另外，對于CD4細胞極低的患者，其復合感染率較高。有研究報道AIDS-PCP患者復合感染率高達78.33%，細菌、真菌、結核等是常見的復合菌感染[10]。本研究發現，AIDS-PCP合并CMV血癥者，其細菌、真菌、結核、隱球菌的復合發病率均高于AIDS-PCP未合并CMV患者，但差異沒有統計學意義。女性亦被發現是非HIV的PCP患者合并CMV血癥的獨立危險因素，而本研究兩組性別差異無統計學意義，可能是因為其研究群體為免疫功能正常人群，而本研究與免疫功能低下人群有關。

對于CMV感染是否會增加PCP預后不良的風險，研究結果不一致。在非HIV-PCP及HIVPCP研究中，均有學者認為CMV感染與PCP患者預后無關[11-12]，但大部分學者認為CMV感染增加了PCP預后不良的風險[3,13]。本研究發現，盡管兩組住院時間差異無統計學意義，但CMV血癥組死亡率較非CMV血癥組大大增加（P＜0.05）。其死亡率增加可能與①病毒感染對呼吸暴發的抑制作用有關；②是否合并器官受累的CMV病，特別是CMV肺炎，因CMV肺炎的診斷較為困難，主要依靠臨床癥狀、影像學改變及病理結果（肺組織或細胞中見CMV包涵體），且CMV肺炎的臨床癥狀與影像學檢查，常常與PCP相似，因此增加了診斷難度。

綜上所述，本研究發現，AIDS-PCP患者合并CMV的發生率、死亡率較高，且低PaO2、低ALB及低CD4細胞水平是AIDS-PCP患者的獨立危險因素，因此，此類患者需重視CMV-DNA的篩查，早診斷、早治療，盡可能提高患者生存率。本研究的不足之處在于為回顧性研究，且因檢查條件的限制，未對CMV感染是否累及肺、消化系統、中樞神經系統等進一步分析，但這并不影響本研究結果。