114例成人肺炎克雷伯菌血流感染的臨床特征及預后

黃麗萍， 林嘉萍， 余雪瑩， 張 馳， 李鴻茹， 陳愉生

血流感染是臨床上常見的嚴重感染，而肺炎克雷伯菌是一種臨床常見致病菌，可引起包括血流感染在內的多種部位感染。近年來，肺炎克雷伯菌引起的血流感染呈逐年上升趨勢[1]，《2018至2019年度全國血流感染細菌耐藥監測報告》顯示[2]，肺炎克雷伯菌分離率在血流感染中的占比僅次于大腸埃希菌，其檢出率從2014年的11.9%上升至2019年的17.0%。文獻報道顯示肺炎克雷伯菌血流感染死亡率高達20.6%～28.2%[3-5]，而碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）血流感染死亡率甚至可高達41%[6]，因此，肺炎克雷伯菌血流感染嚴重威脅患者的生命健康。本研究收集福建省立醫院成人肺炎克雷伯菌血流感染及非血流感染患者的臨床資料，回顧性分析肺炎克雷伯菌血流感染患者的臨床特征及其死亡的危險因素，為臨床對肺炎克雷伯菌血流感染患者進行早期預防和有效治療，降低死亡率，改善預后提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收 集2017年6月1日—2019年5月31日我院單一肺炎克雷伯菌血流感染成人住院患者114例作為觀察組，肺炎克雷伯菌非血流感染患者335例作為對照組，通過查閱電子病歷，收集患者的臨床資料。觀察組納入標準：①年齡≥18周歲；②符合肺炎克雷伯菌血流感染診斷標準[7]，且明確為致病菌；③住院病歷資料完整，如同一患者多次培養陽性，則取第1次陽性時的臨床資料。對照組納入標準：①年齡≥18周歲；②非血流感染的其他感染部位（包括肺部感染、泌尿系統感染、腹腔感染、肝膿腫等）標本檢出單一肺炎克雷伯菌（非血液標本），且明確為致病菌；③住院病歷資料完整，如同一患者多次培養陽性，則取第1次陽性時的臨床資料。排除標準：①合并其他病原微生物血流或非血流感染；②住院時間＜48 h。

1.2 臨床資料及定義

收集患者人口學特征（性別、年齡、入住科室），基礎疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、慢性心功能不全、慢性肺部疾病、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、腦血管疾病、風濕免疫性疾病），3個月內手術史，抗菌藥物暴露（發病前1個月內使用該抗菌藥物超過5 d），發病前1個月使用激素及免疫抑制劑（糖皮質激素使用的定義為：潑尼松≥15 mg/d或等效激素劑量，使用時間＞7 d），感染部位，發病前3 d侵襲性操作（留置導尿管、留置中心靜脈導管、有創機械通氣），起病時急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ) 評分，是否入住ICU，并發癥[多臟器功能障礙綜合征（MODS)、膿毒性休克]，抗感染治療方案，細菌培養及藥敏結果，28 d預后情況。

MODS定義為原無臟器功能障礙的患者在遭受急性損害后，同時或在短時間內相繼出現兩個以上器官系統的功能障礙以致機體內環境的穩定必須靠臨床干預才能維持的綜合征。膿毒性休克定義為膿毒癥患者經充分容量復蘇后仍存在持續性低血壓，同時需縮血管藥物維持平均動脈壓（MAP）≥65 mmHg且存在組織低灌注表現（血清乳酸水平＞2 mmol/L，皮膚花斑或瘀斑，毛細血管再充盈時間延長）。在得到血培養藥敏結果前的抗感染方案定義為經驗性治療方案，經驗性抗感染治療3 d后癥狀及體征未見改善定義為經驗性治療失敗。APACHE Ⅱ評分用于評估患者在血流感染時的病情危重程度。

1.3 菌株鑒定及藥敏試驗

血培養使用BacT/Alert 3D全自動血培養儀及配套血液細菌培養瓶進行細菌培養，陽性標本應用法國生物梅里埃公司的VITEK-2全自動細菌分析儀進行菌株鑒定及藥敏分析，測定最低抑菌濃度（MIC），藥敏結果根據美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）2017年版標準（M100-S27）判定，結果用敏感、中介、耐藥表示。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。計數資料用例數表示，符合正態分布的計量資料用x±s表示，不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）表示。計數資料根據入組病例數行卡方檢驗或Fisher確切概率法；滿足正態分布的計量資料行獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用非參數秩和檢驗（Wilcoxon）。單因素分析有統計學意義的變量（P＜0.1的指標）納入多因素二元logistic回歸分析，計算死亡危險因素的優勢比（OR）和95%CI。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基本特征

納入114例成人肺炎克雷伯菌血流感染的患者來源科室以ICU（28.95%，33/114）為主，其次為肝膽外科（14.91%，17/114）及消化內科（14.04%，16/114）。114例肺炎克雷伯菌血流感染中108例有原發感染灶，有43.52%（47/108）存在≥2個原發感染灶。原發感染灶包括肺部感染、泌尿系統感染、肝膿腫、膽囊炎、膽管炎、胰腺炎、腹腔感染等；原發感染灶以肺部感染為主（41.23%，47/114），其次為泌尿系統感染（28.07%，32/114）和肝膿腫（21.93%，25/114）。114例肺炎克雷伯菌血流感染患者中有42.98%（49/114）合并有臟器功能損害，主要累及腎臟（28.07%，32/114）、肺部（28.07%，32/114）、心臟（27.19%，31/114）、凝血系統（21.93%，25/114）及肝臟（20.18%，23/114），合并2個以上臟器系統損害的占32.46%（37/114），胃腸道及神經系統損害相對少見，約8.77%（10/114）。335例肺炎克雷伯菌非血流感染患者原發感染灶分布如下：肺部感染（61.49%，206/335）、泌尿系統感染（25.97%，87/335）、膽道感染（5.37%，18/335）、肝膿腫（5.07%，17/335）、腹盆腔感染（1.19%，4/335）、皮膚/軟組織感染（0.90%，3/335）。

觀察組與對照組兩組間年齡、性別、CRKP感染例數差異未見統計學意義（P＞0.05）。在基礎疾病方面，觀察組患者合并惡性腫瘤的比例明顯升高[28.07%（32/114） 對14.63%（49/335）]，而對照組患者合并冠心病和腦血管疾病的比例更高，差異具有統計學意義（P＜0.05），在高血壓病、糖尿病、慢性心功能不全、慢性肺部疾病、慢性腎功能不全、風濕免疫性疾病方面，兩組差異無統計學意義。與非血流感染患者相比，肺炎克雷伯菌血流感染患者合并MODS及發生膿毒性休克的比率更高，且具有更高的28 d死亡率，差異具有統計學意義。見表1。

表1 （續）Table 1（continued）

表1 肺炎克雷伯菌血流感染組與非血流感染組臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients compared in terms of K. pneumoniae bloodstream infection and K. pneumoniae non-bloodstream infection

2.2 肺炎克雷伯菌血流感染的危險因素

對114例肺炎克雷伯菌血流感染和335例肺炎克雷伯菌非血流感染患者的臨床特征進行單因素分析，并將P值＜0.1的指標行多因素二元logistic回歸分析，結果表明合并惡性腫瘤、中心靜脈置管、合并肝膿腫是血流感染發生的獨立危險因素。見表2。

表2 肺炎克雷伯菌血流感染危險因素多因素logistic分析Table 2 Multivariate logistic analysis of risk factors for occurrence of K. pneumoniae bloodstream infection

2.3 血流感染肺炎克雷伯菌的藥敏試驗

藥敏結果顯示，血流感染肺炎克雷伯菌對頭孢唑林和頭孢曲松的耐藥率較高，分別為45.61%和41.23%，對頭孢替坦耐藥率最低，為10.53%。見圖1。114例血流感染肺炎克雷伯菌中，23例為CRKP感染，占20.18%；23株CRKP菌株進行了替加環素藥敏試驗，其中2株為中介，其余21株均為敏感。

圖1 114例血流感染肺炎克雷伯菌的藥敏情況Figure 1 Resistance rates of 114 K. pneumoniae strains isolated from bloodstream infection to antimicrobial agents

2.4 肺炎克雷伯菌血流感染的抗感染治療方案

91例碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌（CSKP）血流感染患者的初始經驗性抗感染治療方案主要為單用碳青霉烯類、第三代頭孢菌素類及喹諾酮類藥物。其中，碳青霉烯類藥物的使用率高達49.45%（45/91），頭孢菌素類藥物使用率為24.18%（22/91），喹諾酮類藥物占17.58%（16/91）。23例CRKP血流感染患者初始經驗性治療以碳青霉烯類藥物單用（43.48%，10/23）或聯合其他類抗菌藥物為主（26.09%，6/23）。肺炎克雷伯菌血流感染初始經驗性治療失敗率為17.54%（20/114），其中CRKP血流感染初始經驗性治療失敗率為

52.17%（12/23）。

根據血培養及藥敏結果調整后的抗感染治療方案中，在CSKP血流感染患者中，碳青霉烯類抗生素的使用率達62.64%（57/91），其中有3例為碳青霉烯類聯合其他抗生素。CRKP血流感染患者的治療方案以單用替加環素（21.74%，5/23）或替加環素聯合其他抗生素（52.17%，12/23）為主。

2.5 肺炎克雷伯菌血流感染死亡危險因素分析

114例肺炎克雷伯菌血流感染患者根據28 d病情轉歸情況可分為生存組85例，死亡組29例，28 d死亡率為25.44%（29/114），其中CRKP血流感染患者的死亡率高達69.57%（16/23），而CSKP血流感染患者的死亡率為14.29%（13/91）。單因素分析示，兩組在年齡、性別、基礎疾病方面差異無統計學意義，見表3。多因素二元logistic回歸分析示，存在≥2個原發感染病灶、CRKP感染及APACHEⅡ評分≥10分是肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡的獨立危險因素，見表4。

表3 肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡危險因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of risk factors for mortality in patients with K. pneumoniae bloodstream infection

表4 肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡危險因素的多因素logistic分析Table 4 Multivariate logistic analysis of risk factors for mortality in patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

3 討論

肺炎克雷伯菌血流感染是一種發病率高且死亡率高的嚴重感染性疾病，既往研究顯示，肺炎克雷伯菌血流感染多伴發器官損害，住院天數長且住院費用高，給社會帶來嚴重的疾病負擔[8]。本研究114例肺炎克雷伯菌血流感染患者中有42.98%合并有臟器功能損害，與肺炎克雷伯菌非血流感染患者相比，肺炎克雷伯菌血流感染患者預后差，更易合并MODS及發生膿毒性休克，且具有更高的28 d死亡率，與其他研究結果大致相仿[9-10]。本研究發現，合并惡性腫瘤是肺炎克雷伯菌發生血流感染的獨立危險因素，與Meatherall等[11]研究結果一致，考慮可能與惡性腫瘤患者常伴有抗腫瘤治療而引起免疫功能低下有關。本研究發現約21.93%的肺炎克雷伯菌血流感染患者合并肝膿腫，與Tsay等[12]研究報道相仿，本研究還發現合并肝膿腫是發生肺炎克雷伯菌血流感染的獨立危險因素，因而臨床上對肝膿腫患者發生血流感染應有所警惕。我院114例血流感染肺炎克雷伯菌的來源科室以ICU為主，Giannella等[13]研究表明入住ICU是肺炎克雷伯菌血流感染發生的獨立風險，而本研究未發現入住ICU與肺炎克雷伯菌血流感染的發生有關，考慮可能與本研究納入的肺炎克雷伯菌非血流感染病例多合并心腦血管疾病，導致非血流感染組ICU入住率高有關。

本研究發現初始經驗性治療失敗是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的影響因素，有研究表明[14]，早期合理使用抗菌藥物治療將顯著提高肺炎克雷伯菌血流感染的臨床預后。本研究114例血流感染肺炎克雷伯菌中，23例為CRKP，占20.18%，與全國血流感染細菌耐藥監測結果一致[2]。91例CSKP血流感染患者初始經驗性抗感染治療的失敗率為8.79%，分析其經驗性抗感染治療方案發現碳青霉烯類藥物占49.45%，第三代頭孢菌素類藥物及喹諾酮類抗菌藥物使用率分別為24.18%和17.58%，而藥敏結果顯示我院血流感染肺炎克雷伯菌對頭孢曲松及喹諾酮類藥物的耐藥率均較高，但對頭孢他啶和頭孢替坦的耐藥率較低，提示我院臨床上針對CSKP血流感染患者，可考慮選用耐藥率更低的頭孢他啶和頭孢替坦，也在一定程度上減少碳青霉烯類抗生素的暴露。孫武銘等[15]研究發現以美羅培南為基礎的抗感染治療方案對CRKP所致血流感染療效差，而Zhou等[16]研究認為，當美羅培南的MIC值≤8 mg/L時，以碳青霉烯類為基礎的治療對碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細菌（CRE）血流感染具有較好的治療效果。本研究23例CRKP血流感染患者初始經驗性治療中單用碳青霉烯類藥物占43.48%，初始經驗性治療失敗率高達52.17%，考慮與本研究亞胺培南對23株血流感染CRKP中有20株的MIC值≥16 mg/L有關。本研究發現CRKP感染是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的獨立危險因素，與其他報道一致[10，17]。本研究中CRKP血流感染患者的28 d死亡率高達69.57%，明顯高于其他文獻報道[18]，考慮可能與CRKP患者初始經驗性抗感染治療失敗率高，未能得到及時有效抗感染治療有關。本研究還發現高APACHEⅡ評分及存在多部位原發感染灶是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的獨立危險因素，高APACHEⅡ評分體現了病情的危重情況，說明肺炎克雷伯菌血流感染致病情危重是其死亡的危險因素，這與其他學者的研究結果相同[5，19]，臨床上應警惕合并多部位感染及病情危重的肺炎克雷伯菌血流感染患者發生死亡的風險。

替加環素因具有廣譜抗菌作用和優異的體外抗菌活性，目前被臨床廣泛用于治療混合感染及多重耐藥菌引起的感染，然而替加環素在肺炎克雷伯菌血流感染中的療效仍存在爭議。Chang等[10]研究結果顯示，與碳青霉烯類抗生素不聯合替加環素相比，碳青霉烯類抗生素聯合替加環素治療并未改善CRKP血流感染患者的生存率。有文獻報道，替加環素在血液內濃度分布較低，在治療血流感染CRKP時需要高劑量或雙倍劑量給藥，高劑量替加環素治療能顯著提高患者的生存時間[20]。有研究發現[21]，當替加環素的MIC值為0.75～2 mg/L時，替加環素單藥治療CRKP血流感染的死亡率為50.9%，明顯高于MIC≤0.5 mg/L組20%的死亡率。本研究中，我院CRKP血流感染的針對性抗感染方案主要為單用替加環素或替加環素為主的聯合治療，替加環素的維持劑量主要為50～100 mg/次，每12小時1次，而替加環素對21株敏感CRKP的MIC值為1～2 mg/L的占比高達80.95%。故提示臨床醫生應謹慎選擇替加環素用于治療CRKP血流感染，使用時還應充分考慮其MIC值及用藥劑量。Shen等[22]研究發現，與基于替加環素為主的治療相比，基于多黏菌素B為主的治療患者生存率更高，然而本研究納入的肺炎克雷伯菌血流感染病例中僅有1例使用多黏菌素B，未進一步對比分析。此外，研究發現有效的抗感染治療能降低CRKP血流感染的死亡率，與單藥治療相比，聯合治療能減低死亡率[23]；然而也有研究認為聯合治療并不改善CRKP血流感染的30 d全因死亡率，聯合治療僅在具有高死亡評分的患者中獲益[24]。由于本研究納入的CRKP病例數較少，未能進一步行聯合治療和單藥治療的亞組分析。

迄今，關于肺炎克雷伯菌血流感染的用藥方案并沒有一個明確的指導建議， 臨床上治療用藥多根據耐藥情況、是否為CRKP及患者病情危重程度而定，需要通過進一步的隨機對照試驗來評估肺炎克雷伯菌血流感染的有效治療方案。由于本研究病例數有限，未對不同耐藥類型的肺炎克雷伯菌及根據肺炎克雷伯菌血流感染病情危重情況分層進一步探討用藥具體策略，這有待后續進一步擴大樣本量后研究、補充。此外，由于本研究是回顧性、單中心研究，可能存在數據偏倚等不足。