血液系統疾病患者嗜水氣單胞菌感染5例并文獻復習

胥艷玲， 畢 慧， 楊 旭， 夏 晴， 呂 梅， 和平安

嗜水氣單胞菌（Aeromonas hydrophila）屬弧菌科氣單胞菌屬，是一種革蘭陰性、兼性厭氧的細菌，廣泛分布于土壤、食品、水源和人類糞便中。嗜水氣單胞菌是一種機會致病菌，能引起腸道內和腸道外感染，腸道內感染以急性胃腸炎多見，腸道外感染主要見于創傷性傷口感染，其他還有呼吸道感染、泌尿道感染等，罕見蜂窩織炎和壞死性筋膜炎[1]。嗜水氣單胞菌腸道外感染常發生于有基礎疾病的患者，肝硬化或惡性腫瘤患者感染引起的敗血癥比其他微生物引起的敗血癥死亡率更高[2]，病死率可達30%～70%[3]。本文就昆明醫科大學第二附屬醫院2019年發生的1例急性淋巴細胞白血病合并嗜水氣單胞菌感染導致壞死性筋膜炎死亡的病例，同時回顧本院2017—2021年近五年內發生的感染病例，并對國內外血液系統疾病合并嗜水氣單胞菌腸道外感染相關文獻進行復習，對該類患者的臨床特征、治療及預后總結，以提高臨床醫師對該類患者的診治。

1 材料與方法

1.1 病例介紹

患者男，18歲，2018年1月診斷為Ph-急性B淋巴細胞白血病，2019年6月21日返院復查，門診血常規示：白細胞（WBC）15.48×109/L，血紅蛋白（Hb）141 g/L，血小板（PLT）33×109/L，原幼細胞61%。考慮急性淋巴細胞白血病復發，門診以“急性淋巴細胞白血病”收住院。患者院外無發熱、咳嗽、咯痰、腹痛、腹瀉等不適。否認肝炎、結核病等傳染病史。

患者于2019年7月2日開始VDCLD方案化療，7月8日血常規：WBC 0.80×109/L，中性粒細胞（N ）0.35×109/L，Hb 114 g/L，PLT 30×109/L。患者WBC降低，考慮為化療后骨髓抑制，暫未予特殊處理。7月9日出現反復發熱，最高體溫40.0℃，加用亞胺培南-西司他丁進行經驗性抗感染治療。查急性感染三項：降鈣素原（PCT）0.27μg/L，白細胞介素6（IL-6）341.04 ng/L， 超敏C反應蛋白（hs-CRP）16.93 mg/L。7月10日早晨體溫40.5℃，患者伴畏寒、寒戰，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，出現左臀部及右手背疼痛，無紅腫，使用依托考昔、曲馬多止痛。夜晚患者右手背出現紅腫，加用替考拉寧、氟康唑治療。血常規：WBC 0.15×109/L，N 0.02×109/L，Hb 114 g/L，PLT 7×109/L。急 性 感 染 指 標：PCT 15.56 μg/L， IL-6 1 382.00 ng/L。7月11日早晨體溫38.5℃，患者左臀部及右手背疼痛有所好轉，左膝關節處可見血泡、皮膚紅腫，皮溫高、疼痛明顯。加用伏立康唑抗真菌治療。胸部CT：雙肺下葉感染。查血常規：WBC 0.08×109/L，N 0.00×109/L，Hb 90 g/L，PLT 8×109/L。急 性 感 染 三 項：PCT 58.47 μg/L， IL-6 6 824.20 ng/L，hs-CRP＞222.00 mg/L。7月12日患者左側臀部、右手背疼痛，左膝關節、臀部可見9 cm×9 cm瘀斑(圖1)，皮膚表面數個血泡，血泡內血性液體面積最大3 cm×3 cm，伴劇烈疼痛，對血泡進行穿刺培養。考慮血源性引起皮膚軟組織感染，調整抗生素為利奈唑胺、兩性霉素B脂質體聯合亞胺培南-西司他丁抗感染。血常規：WBC 0.03×109/L，N 0.00×109/L，Hb 82 g/L，PLT 12×109/L。急性感染三項：PCT 68.56 μg/L， IL-6＞5 000.00 ng/L，hs-CRP＞222.00 mg/L。心肌損傷標志物：N端腦鈉肽前體2 812.07 ng/L。7月12日09:30進行全院會診，會診后考慮血源性感染引起皮膚軟組織感染，根據患者癥狀、體征及各科室會診建議，修正診斷：①急性B淋巴細胞白血病高危組；②敗血癥；③感染中毒性休克；④皮膚軟組織感染；⑤化療后骨髓抑制。09:55患者血壓下降，予去甲腎上腺素升壓治療，患者病情進行性惡化，后臨床死亡。7月14日血培養及血泡液檢出嗜水氣單胞菌，藥敏結果顯示對阿米卡星、頭孢他啶、頭孢呋辛、頭孢噻肟、左氧氟沙星、亞胺培南等均為敏感，四環素、氨芐西林、氨芐西林-舒巴坦、頭孢唑林耐藥。

圖1 左膝關節和臀部皮膚瘀斑Figure 1 Skin ecchymosis of left knee and hip

1.2 納入文獻的篩選

使用計算機在PubMed、邁特思創、中國知網（CNKI）、萬方數據庫上檢索從建庫到2021年8月公開發表的國內外中英文文獻。采用自由詞與主題詞相結合的檢索方法，中文檢索詞包括“氣單胞菌屬”“嗜水氣單胞菌”“白血病”“血液系統腫瘤”，英文檢索詞包括“Aeromonas”“Aeromonas hydrophila”“leukemia”“hematologic diseases”。排除重復發表、數據描述不完整或可信度差的文獻。

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行數據分析，采用χ2檢驗對患者臨床特點與死亡相關的危險因素進行分析，尋找患者感染的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共納入此次報道1例和近5年本院發生病例4例、文獻報道病例14例，共19例血液系統疾病患者合并嗜水氣單胞菌感染，臨床表現、實驗室檢查及治療見表1、表2。

表1 本院病例臨床特點及治療Table 1 Clinical features， treatment and outcomes of 5 cases of Aeromonas hydrophila infection in our hospital

表2 文獻病例臨床特點及治療Table 2 Clinical features， treatment and outcomes of 14 cases of Aeromonas hydrophila infection reported in literature

表2 （續）Table 2（continued）

2.1 一般資料

2.1.1病例基本特征 19例感染者男女比例10∶9，年齡2.5～81歲；血液病類型：急性淋巴細胞白血病7例，急性髓系白血病6例，骨髓增生異常綜合征2例，套細胞淋巴瘤、嗜血細胞綜合征、再生障礙性貧血、急性干細胞白血病各1例。感染發生的時間為5～10月份，17例患者無外傷、疫水接觸史，另2例患者中1例有疫水接觸史且皮膚有破損，1例患者被魚刺劃傷右手中指。臨床癥狀：患者均有不同程度發熱，最高體溫38.3～40.7℃，部分病例還同時伴有胃腸道癥狀。皮膚軟組織感染、骨髓炎會出現皮膚紅斑、腫脹、甚至破潰，感染部位有劇烈疼痛。若發展為壞死性筋膜炎，患者起病急、進展快，表現為發熱、寒戰后不明原因的皮膚軟組織和四肢疼痛，疼痛劇烈，甚至不能觸摸，后逐漸出現皮膚紅斑、腫脹，伴淤青、皮膚張力、皮溫增高，并向其他部位擴散，嚴重者皮膚表面可見水泡，水泡內有血性液體。實驗室檢查：16例患者發生白細胞數減少癥或粒細胞缺乏，6例患者除血液外，感染部位或尸檢也檢出嗜水氣單胞菌，1例患者（病例11）合并大腸埃希菌混合感染。本院5例患者WBC、N呈進行性降低，感染時急性感染三項進行性升高，發展為壞死性筋膜炎患者還伴隨心肌損傷標志物：肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白不同程度增高，其中肌紅蛋白增高最為明顯。

2.1.2感染類型和預后 8例為血流感染，7例為下肢感染，4例為上肢感染，感染表現為壞死性軟組織感染，蜂窩織炎、壞死性筋膜炎、骨髓炎。所有患者早期都使用抗生素進行經驗性抗感染治療，17例記錄有嗜水氣單胞菌藥敏結果，12例成功進行早期抗生素覆蓋治療，但仍有7例死亡。大部分感染者對慶大霉素、四環素、氯霉素敏感性較高。除抗生素治療外，本院5例患者及文獻病例9、14使用粒細胞集落刺激因子升白細胞治療。5例患者進行了手術清創引流，有3例患者好轉，2例患者手術清創后仍然死亡。最終8例患者好轉，11例患者死亡，死亡率57.9%（11/19）。

2.2 感染相關危險因素分析

將血培養或分泌物培養陽性30 d內的死亡認為是嗜水氣單胞菌感染導致的死亡，以死亡作為患者感染的終點，對患者進行分組，使用χ2檢驗對患者臨床特點與死亡相關的危險因素分析。結果顯示持續粒細胞缺乏患者有更高的感染率（P＜0.05），對于存在持續粒細胞缺乏的患者，需要警惕不良預后。此外，手術治療（P=0.60）、早期給予抗生素（P=1.00）、粒細胞集落刺激因子注射（P=1.00）并不能改善患者預后。見表3。

表3 感染相關危險因素分布及結果Table 3 Risk factors for infection-related deaths

3 討論

嗜水氣單胞菌是一種典型的人-畜-魚共患病原菌，可引起人類腸道內和腸道外感染。血液系統疾病患者感染嗜水氣單胞菌并不常見，本院近五年僅有5例血液系統疾病患者感染嗜水氣單胞菌，國內外文獻檢索到病例報道共有14例[4，16]。所有患者臨床表現均有發熱，甚至高熱，最高體溫可達40.7℃，有患者同時還伴隨惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀， 但缺乏臨床特異性。急性白血病本身會引起患者發熱，化療后骨髓抑制導致粒細胞缺乏引起感染也會引起發熱，給臨床診斷及鑒別帶來了極大的困難。相關回顧性研究表明，患者多在粒細胞缺乏后的3～5 d出現感染性發熱[17]。化療后患者骨髓抑制，免疫力低下，為嗜水氣單胞菌的定植和隨后感染創造了條件。有研究表明，嗜水氣單胞菌可定植在血液系統惡性腫瘤患者腸道中，特別是中性粒細胞減少或骨髓移植患者中，糞便分離率達8%，且分離率明顯高于醫院住院其他人群[18]。臨床卻極少對血液病患者進行糞便嗜水氣單胞菌篩查，或者在有胃腸道癥狀患者糞便中檢出嗜水氣單胞菌。如果患者在胃腸道癥狀后出現高熱、寒戰，同時伴隨不明原因的皮膚組織或四肢劇烈疼痛，應警惕胃腸道嗜水氣單胞菌移位引起內源性菌血癥，細菌隨血流播散在肌肉和軟組織中引起蜂窩織炎、壞死性筋膜炎、骨髓炎等。

氣單胞菌可以產生多種毒力因子。其中胞外蛋白酶可以促使該菌在患者體內繁育，釋出的蛋白酶可直接作用于組織，致使組織溶解壞死，導致肢體壞死、滲液，發生壞疽、壞死性筋膜炎[19]。壞死性筋膜炎主要的治療手段是早期徹底的清創，這是降低死亡率最重要的決定因素[20]。本院和文獻病例共有7例發生了下肢感染，所有患者都進行了早期的經驗性抗感染治療，文獻病例9為壞死性筋膜炎，經敏感抗生素治療后病情無改善，患者因化療導致粒細胞缺乏，同時使用了粒細胞集落刺激因子升WBC治療，更換藥敏試驗敏感抗生素，聯合外科手術進行4次清創后病情好轉。本院2例好轉患者也進行了粒細胞集落刺激因子輸注，WBC逐漸升高，結合其他治療后好轉。雖然統計學分析結果顯示粒細胞集落刺激因子輸注效果差異無統計學意義，但由于本研究中樣本量較少，且患者病情危重，考慮到患者注射后產生作用的時間，粒細胞集落刺激因子輸注治療效果值得進一步擴大樣本量進行研究。臨床面對此類患者除早期抗生素治療外，提高患者免疫力及早期聯合外科手術治療也值得考慮。《熱病：抗微生物治療指南》中成人推薦首選多西環素或米諾環素+頭孢他啶或頭孢曲松，兒童推薦首選藥物是多西環素，替代方案為左氧氟沙星或環丙沙星。本院患者在出現發熱后經驗性使用亞胺培南-西司他丁進行抗感染治療，但效果并不理想，因此臨床面對疑似感染者應根據流行病學結合臨床表現及時、合理經驗抗感染治療，待病原學診斷及藥敏試驗結果明確后，根據患者的病情變化及時調整。

氣單胞菌引起的腸道內感染多為自限性疾病，但隨著腸道外感染逐漸增多，廣譜抗生素的大量應用，以及淡水養殖業中抗菌藥物廣泛使用，氣單胞菌耐藥菌株逐漸增多。碳青霉烯類抗生素是白血病患者經驗性抗感染治療藥物之一，有文獻中提到碳青霉烯類抗生素的使用史與死亡率相關[21]。氣單胞菌耐藥機制復雜，產β內酰胺酶是其主要耐藥機制，CphA酶是金屬β內酰胺酶亞群的一員，可特異性水解碳青霉烯類抗生素[22]。CphA酶能特異性水解亞胺培南和美羅培南，使在氣單胞菌的肉湯微量稀釋法藥敏結果中對該類藥物判斷為假敏感，而使用無效抗生素治療延誤病情[23]。本院5例患者及文獻病例12、14早期都使用了碳青霉烯類抗生素進行經驗性抗感染治療，有5例患者死亡，這些患者都未進行嗜水氣單胞菌耐藥基因檢測，因此不能排除由此導致抗生素治療失敗。文獻中所有病例均在早期進行經驗性抗生素治療，12例患者進行了早期抗生素覆蓋，但仍有7例死亡，死亡率極高。也提示應盡早進行病原體檢測及藥敏試驗，在應用碳青霉烯類抗生素抗感染治療時需結合藥敏結果。

文獻報道和本院患者在發熱時都采集了血培養，并從中檢出嗜水氣單胞菌，從血培養檢出與皮膚軟組織癥狀發生順序上看，大部分患者皮膚軟組織癥狀同時或晚于血流感染時間，提示患者皮膚軟組織感染由于嗜水氣單胞菌血流感染繼發引起，而非血流感染的來源。嗜水氣單胞菌是一種嗜溫性、運動性的氣單胞菌，適合在溫暖環境中生長，季節分布較明顯，有顯著的地域特征。熱帶及亞熱帶地區報道較多[24]， 本院及文獻病例均發生于夏秋（5～10月份）溫暖季節，提示免疫功能低下且有高危感染因素的患者，夏秋季節時應更加注意飲食清潔，避免皮膚破損，患者骨髓抑制期粒細胞缺乏期時，可對食物進行高壓滅菌，減少與嗜水氣單胞菌的接觸機會。氣單胞菌致病力與其毒力基因密切相關，不同種、不同標本來源氣單胞菌毒力基因存在差異，在梁美春等[25]研究中，嗜水氣單胞菌的毒力基因檢出率高于同期的豚鼠氣單胞菌；毒力基因的檢出率男性高于女性。不同科室臨床醫師面對嗜水氣單胞菌感染導致的壞死性筋膜炎時，特別是有感染高危因素的免疫抑制男性患者，應密切觀察患者病情，根據臨床表現及患者病情變化個性化治療，同時加強與檢驗科微生物室的溝通交流。

本研究為回顧性分析，存在一定的局限性，雖然盡量排除了數據不全的病例，但仍不可避免的會缺失一些信息；此外，病例報道會偏向報道嚴重病例，這些都會導致本研究出現偏倚。由于病例數較少，部分危險因素表現出差異無統計學意義，需進一步擴大樣本量進行分析，討論其他危險因素的統計學意義。盡管如此，本研究仍然反映了血液系統疾病高危患者感染嗜水氣單胞菌起病兇猛，多為惡性傳染病，具有很高的病死率，伴皮膚軟組織感染預后極差，臨床表現多不典型，常發生在患者粒細胞缺乏期，持續粒細胞減少患者預后差， 臨床應給予足夠的重視。