TIMI 危險評分對ST 段抬高型冠狀動脈非阻塞性心肌梗死患者遠期預后的預測價值

黃思壯，高斯德，林徐澤，俞夢越

隨著冠狀動脈（冠脈）造影及多種冠脈生理學評估方式、腔內影像學的應用，冠脈非阻塞性心肌梗死（MINOCA）在臨床上已不少見。作為一種異質性疾病，MINOCA 包含多種病因，預后差異較大，臨床管理及預后評估均缺乏相關證據；國內外研究均指出MINOCA 患者中，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者比例稍高（66%）[1]，有研究證實GRACE 危險評分在非ST 段抬高型MINOCA 患者近期、遠期預后評估中均有潛在價值[2]；而ST 段抬高型MINOCA患者的臨床特點及預后評估文獻報道不多。

TIMI危險評分是目前常用的急性心肌梗死患者危險分層的評分體系，由以下8 個項目構成，包括：（1）年齡是否處于65～74 歲或≥75 歲；（2）收縮壓是否<100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）心率是否>100 次/min；（4）是否有糖尿病、高血壓、心絞痛病史；（5）Killip 分級≥2 級；（6）體重是否<67 kg；（7）心電圖是否存在前壁心肌梗死或左束支阻滯表現；（8）距離就診時間是否>4 h。研究表明TIMI 危險評分對急性冠脈綜合征（ACS）患者主要不良心血管事件（MACE）的發生具有較高的預測價值[3]；而TIMI 危險評分是否同時適用于ST 段抬高型MINOCA 患者仍缺乏證據，本研究旨在探究TIMI危險評分是否適用于預測ST 段抬高型MINOCA 患者遠期預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性入選 2015 年1 月至2019 年12月在中國醫學科學院阜外醫院診斷為急性心肌梗死并行冠脈造影檢查的患者共23 460 例；排除標準:（1）存在冠脈阻塞性心肌梗死；（2）既往血運重建 ；（3）ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）溶栓治療后，因溶栓可導致冠脈原有病變形態改變；（4）可用非冠脈相關原因解釋的肌鈣蛋白升高的疾病（例如急性心力衰竭、心肌炎、肺栓塞、大動脈炎）；（5）缺乏詳細的基線數據；（6）失訪。最終納入符合診斷標準的MINOCA 患者1 179 例，其中STEMI 患者461 例；MINOCA 診斷標準符合2019 年美國心臟協會（AHA）發布的定義：（1）符合第4 次全球心肌梗死定義[4]；（2）影像學證實為非阻塞性冠脈疾病；（3）排除其他可解釋臨床表現的疾病（包括但不限于：肺栓塞、心肌炎、膿毒血癥等），同時患者心電圖診斷符合急性STEMI：即相鄰肢體導聯ST 段抬高1 mm 或胸導聯ST 段抬高2 mm。

1.2 資料采集

采集患者的臨床資料，包括年齡、現病史、既往史、個人史、家族史、輔助檢查、冠脈造影結果、治療和再次住院情況。高血壓的診斷依據中國高血壓防治指南（2005 年修訂版）中的診斷標準[5]。糖尿病的診斷參照世界衛生組織1999 年糖尿病診斷標準[6]。冠脈造影采用多體位投照，左前降支、左回旋支、右冠脈及其分支或者左主干狹窄≥50%為阻塞性病變。收集461 例ST 段抬高型MINOCA 患者資料并計算患者TIMI 危險評分，根據評分結果分為低危組（TIMI 危險評分≤3 分，n=157）與中高危組（TIMI 危險評分＞3 分，n=304）。本研究符合醫學倫理要求，已通過中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審批。

1.3 隨訪

所有患者的隨訪以行冠脈造影當天為起點,由心內科隨訪團隊在術后定期電話隨訪患者。遠期終點事件為隨訪時間內出現MACE（包括全因死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死和再次血運重建、因心血管疾病再入院的復合終點）。其中，心原性死亡為心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常等心臟原因引起的死亡。非致死性心肌梗死為再次出現的心肌酶升高,伴胸部不適及心電圖的動態演變,且患者未因此而死亡[7]。血運重建指對病變血管的再次干預,包括經皮冠脈介入治療（PCI）和冠脈旁路移植術（CABG）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料用均數±標準差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料用中位數（P25，P75）表示,組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料用百分比表示,組間比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher 精確概率法。采用Kaplan-Meier法繪制兩組患者累積MACE 發生率的曲線,采用log-rank 檢驗比較曲線之間的差異。采用Cox 回歸分析評估MINOCA 患者TIMI 危險評分與遠期發生MACE 的關系，計算HR 及95%CI。采用多因素Cox 回歸模型校正混雜因素對結果的干擾,納入協變量包括陳舊性心肌梗死、高血壓、糖尿病、高脂血癥、左心室射血分數（LVEF）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖，計算校正后的HR。采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究連續入選23 460 例急性心肌梗死患者，其中1 179 例（5.0%）患者符合MINOCA 診斷標準，461 例為ST 段抬高型MINOCA 患者。根據TIMI 危險評分結果，157 例（34.1%）患者被納入低危組，304 例（65.9%）患者被納入中高危組。

兩組患者基線資料比較（表1）：461 例患者中，女性79 例（17.1%）；低危組女性患者比例、年齡、Killip 分級≥2 級比例、空腹血糖、NT-proBNP 均低于中高危組；體重指數、LVEF、HDL-C 均高于中高危組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）；既往高血壓、糖尿病、高脂血癥、陳舊性心肌梗死病史、總膽固醇、甘油三酯、高敏C 反應蛋白、肌鈣蛋白I 峰值等指標兩組間差異無統計學意義（P均>0.05）。

表1 兩組患者基線資料比較（）

表1 兩組患者基線資料比較（）

注:LVEF:左心室射血分數；TG:甘油三酯；TC:總膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；hs-CRP:高敏 C 反應蛋白；NT-proBNP:N 末端B 型利鈉肽原；TnI: 肌鈣蛋白I；ACEI/ARB: 血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。*:以中位數（P25,P75）表示

兩組患者心肌梗死部位及血管病變特點（表2）：中高危組患者主要以前壁心肌梗死為主，低危組患者以下壁心肌梗死為主，差異均有統計學意義（P均＜0.001），此分布與TIMI 危險評分組成項目相關；側壁梗死在兩組之間差異無統計學意義（P=0.423）。在病變特點方面，兩組均以斑塊病變為主，其次為冠脈造影正常，各種病變特點在兩組中差異無統計學意義（P均>0.05）。

表2 兩組患者心肌梗死部位及血管病變特點[例(%)]

TIMI 危險評分對兩組患者遠期預后預測價值（表3）：對461 例患者進行隨訪，中位隨訪時間為41.7（34.9，48.2）個月，低危組MACE 發生率明顯低于中高危組（8.9% vs.18.1%，P=0.004），中高危組心原性死亡率高于低危組（3.0% vs.1.3%，P=0.028），差異均有統計學意義。兩組間非致死性心肌梗死、再次血運重建及因心血管疾病再住院發生率差異無統計學意義（P均>0.05）。

表3 兩組患者隨訪期間MACE 發生情況[例(%)]

Cox 回歸分析結果：低危組MACE 發生率相較中高危組的校正前HR為0.441（95% CI：0.245～0.793,P=0.006）。在校正陳舊性心肌梗死、高血壓、糖尿病、高脂血癥、LVEF、NT-proBNP、HDL-C、空腹血糖等因素后，低危組患者與中高危組相比，校正后HR 為0.468（95% CI：0.258～0.849，P=0.013）。

兩組患者中位隨訪時間41.7（34.9，48.2）個月，Kaplan-Meier 曲線（圖1）顯示，低危組生存率高于中高危組，差異有統計學意義（log-rankP=0.005）。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier 生存曲線

TIMI 危險評分對兩組患者遠期預后預測能力（圖2）：兩組患者中位隨訪時間41.7（34.9，48.2）個月，ROC 曲線TIMI 危險評分預測MACE 的 AUC 為0.679（95% CI：0.611～0.747，P<0.05），截斷點為4.5 分，靈敏度為50.7%，特異度為78.1%，最大約登指數為0.288。

圖2 TIMI 危險評分預測患者遠期預后的ROC 曲線

3 討論

MINOCA 是一種具有多種潛在機制的獨特臨床疾病，其異質性尤為突出，目前已明確的病因包括心外膜血管病因（冠脈斑塊破裂、血栓形成、冠脈痙攣和冠脈自發夾層）、微血管病因（冠脈微血管功能障礙、微循環痙攣、微循環栓塞等）以及各種原因導致的心肌供氧、需氧不匹配[8]。一些非缺血性疾病，如心肌炎，也可能模擬MINOCA 的表現。基于此，我們建立了一個樣本量相對較大的MINOCA隊列。在我們的研究隊列中，MINOCA 的患病率為5.1%，接近所有入選急性心肌梗死患者中的6%；且在MINOCA 患者中約有三分之一表現為STEMI。

MINOCA 由于其異質性，預后相較冠脈阻塞性心肌梗死一直未有定論，但相較無冠脈疾病人群，MINOCA 患者發生MACE 風險顯著升高。Williams 等[9]研究顯示，MINOCA 患者發生MACE 的風險比無冠脈疾病患者高4.64 倍（HR=4.64，95%CI：3.54～6.10，P<0.0001）；近年來大部分臨床研究均提示MINOCA患者相比阻塞性心肌梗死患者預后稍好[11]，MACE 事件發生率低[10-12]，但也有少數研究結果顯示MINOCA的預后比冠脈阻塞性心肌梗死更差[13]。日本一項納入13 022 例MINOCA 患者的大型回顧性臨床研究結果顯示，MINOCA 患者院內死亡率、30 d 全因死亡率均高于冠脈阻塞性心肌梗死患者。整體分析，MINOCA 絕非良性進程[14]，所以能否準確有效評估MINOCA 患者預后顯得尤為重要。目前還沒有預測MINOCA 預后的評分，且尚不清楚已有的心肌梗死患者的風險分層工具（如GRACE 危險評分、TIMI 危險評分）是否也適用于MINOCA 患者。相較GRACE 危險評分，TIMI 危險評分方法計算更簡單，應用廣泛，評分項目也屬于院內易于獲取的數據，可入院后快速完成，適用于STEMI 等極高危心血管疾病[15-16]，且TIMI 危險評分對ACS 患者可較好預測近期、遠期死亡率、MACE 發生率[15]。然而，TIMI 風險評分是否適合MINOCA 患者尚不確定。

本研究的目的是研究TIMI 危險評分是否能夠預測患有ST 段抬高型MINOCA 患者遠期MACE 發生率。本研究發現：根據TIMI 危險評分分組，中高危組的總MACE 發生率顯著高于低危組。提示TIMI危險評分對ST 段抬高型MINOCA 患者有遠期預后價值。

在既往使用TIMI 危險評分評估ACS 患者預后的研究中，通常根據TIMI 危險評分分為低危、中危、高危組，但本研究中，高危組患者共32 例，故將其與中危組合并分析，共分為低危組及中高危組。數據顯示，盡管非致死性心肌梗死、再次血運重建的發生率差異無統計學意義，但中高危組的心原性死亡率顯著高于低危組。中高危組患者總MACE 發生率顯著高于低危組，差異具有統計學意義，說明TIMI 危險評分在ST 段抬高型MINOCA 患者預后評估中具有臨床價值。此外，與中高危組相比，低危組患者MACE 的未校正HR 為0.441。同樣，在調整相關心血管疾病危險因素及基線有差異的因素后，我們發現校正后的HR 在低危組中仍為0.468。這一結果表明，低危組可能與較低的MACE 風險獨立相關，結合ROC 曲線可知TIMI 危險評分對MACE 事件發生率具有一定的預測能力，表明TIMI 危險評分具有對ST 段抬高型MINOCA 患者及其遠期MACE發生風險進行分層的臨床能力，一定程度上可用于ST 段抬高型MINOCA 患者的危險分層和預后預測。但ROC AUC為0.679，仍不夠滿意，可能的原因如下：首先，TIMI 危險評分是基于溶栓治療數據庫研究的評分，心肌梗死、腦卒中和心力衰竭的一些潛在危險因素（如吸煙、糖尿病和高血壓）沒有納入TIMI危險評分，加上TIMI 危險評分整體計算形式簡易，組間差異在評分數值上差異不如GRACE 危險評分等明顯。此外，樣本量小，隨訪時間短也可能是導致部分差異不顯著的原因。

本研究尚存在一定的局限性。首先,本研究僅納入了單中心近5 年的ST 段抬高型MINOCA 患者,樣本量受限,研究入組患者未出現短期（30 d 內）MACE 或全因死亡病例，研究結論仍需要多中心、大規模的數據加以論證。其次,由于STEMI 本身作為極高危心血管急癥的一種，首次醫療接觸往往更及時，且多為急診冠脈造影，術者診斷MINOCA 更為謹慎，判斷血管狹窄程度可能相較實際情況更嚴重；基于此，未來我們的研究將圍繞擴大樣本量展開，并聯合TIMI 危險評分及其余心血管危險因素構建更適合國人心血管風險評估的新模型，針對MINOCA 特殊機制納入評估項目，例如冠脈微循環功能等[17]，進一步提高對ST 段抬高型MINOCA 的遠期預后預測價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突