再喂養綜合征在危重疾病中的研究進展

王清源 謝吐秀 魏 捷 呂菁君

1.武漢大學人民醫院急診科，湖北武漢 430060；2.武漢大學人民醫院全科醫學科，湖北武漢 430205

再喂養綜合征（refeeding syndrome，RFS）于1948 年由Burger 首次提出，與禁食后重新進食有關[1]。有研究表明，嚴重營養不良的個體在重新喂養后2～5 d 內可出現RFS[2]。RFS 源于電解質紊亂和液體分布異常，可出現多器官功能障礙，且病情嚴重程度取決于個體的營養不良程度和合并癥[2]。據統計，RFS 患者中嚴重營養不良患者占48%，重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者占34%，神經性厭食癥（anorexia nervosa，AN）患者占33%，癌癥患者占25%[3-4]。約50%危重患者被歸類為患RFS 高或極高風險，且隨著風險級別的升高，其30 d 住院死亡率顯著增加[5]。早期識別危重患者的RFS 風險，并給予最佳的再喂養方案對改善其預后是至關重要的。本文綜述了RFS 的定義、病理生理學、臨床表現、RFS 的高危因素及RFS 在常見危重疾病中的研究進展。

1 RFS 的定義

RFS 既往的定義存在爭議，從單獨的低磷血癥到嚴重的低電解質血癥及體液失衡和/或器官功能障礙，僅低磷血癥被普遍認為是RFS 的一個特征[6]。直到2020 年，美國腸外和腸內營養學會（American society for parenteral and enteral nutrition，ASPEN）對RFS提出了統一定義：①一種或多種血清電解質（包括磷酸鹽、鉀或鎂）濃度降低；②在開始增加能量攝入后5 d 內發生，同時滿足以上兩點即可診斷[3]。此外，RFS的嚴重程度被分為輕度（低于正常值10%～20%）、中度（低于正常值20%～30%）、重度（低于正常值＞30%和/或器官功能障礙和/或硫胺素缺乏癥）[3]。根據ASPEN定義，在治療后5 d 內，相應血清電解質濃度低于正常值10%即可診斷RFS；且硫胺素缺乏合并任何程度的電解質紊亂均可定義為重度RFS。

2 RFS 的病理生理學和臨床表現

目前RFS 的病理生理學尚不完全清楚，可能與長時間禁食患者重新喂養后機體由分解代謝轉變為合成代謝有關。在營養缺乏或供應不足初期，血糖和胰島素水平下降，胰高血糖素濃度不斷提高，可通過分解肝糖原和啟動糖異生途徑來供能。隨著禁食或營養攝入不足時間的延長，體內電解質及微量元素不足的問題才逐步顯現。但是，當機體突然恢復外源性碳水化合物的供應時，會增加胰島素分泌，繼而出現電解質紊亂。一方面，胰島素可激活葡萄糖轉運蛋白，鎂作為輔助因子，可將葡萄糖和鉀轉運至細胞內，并促進鈉的排出；另一方面，胰島素的釋放還可刺激合成代謝過程，導致機體對礦物質和輔酶的需求大大增加，如磷酸鹽、鉀、鎂和硫胺素等[2]。此外，胰島素還可作用于腎小管引起水鈉潴留，進而導致充血性心力衰竭、心律失常和肺水腫。

3 危重疾病中RFS 的高危因素

ASPEN 建議通過評價體重指數（body mass index，BMI）、1 個月內總體重下降百分比、肌肉丟失、脂肪丟失及營養治療前能量攝入狀況等來預測RFS 的發生[3]。近年來的研究表明，危重患者入院時出現再喂養性低磷血癥（refeeding hypophosphatemia，RH）的風險很高，已成為ICU 危重患者發生RFS 的獨立危險因素。這通常由各種疾病和治療干預所致，包括饑餓、膿毒癥、酒精中毒和戒斷、惡性腫瘤、糖尿病酮癥酸中毒、靜注葡萄糖、使用高營養和利尿劑等[7]。有研究表明，ICU的危重患者一旦并發RH，其28 d 死亡率顯著升高，ICU 入住、住院、機械通氣時間均延長[8]。這與符加紅等[9]的研究結果相似，這可能是由于磷酸鹽作為一種主要的細胞內陰離子，在能量產生和轉移中起關鍵作用，一旦發生低磷血癥，許多生理過程將不能正常進行。可見，盡早識別危重疾病中的RFS 的高危因素對于防治RFS 十分重要。

4 RFS 在常見危重疾病中的研究進展

4.1 RFS 與AN

AN 是一種復雜而致命的精神疾病，其特點為同時發生的精神疾病和生理變化，幾乎可影響到每一個器官系統，死亡率高，緩解率低。其預后與多種可導致能量消耗減少的復雜生理變化有關，且其病情隨著BMI 的降低而惡化[10]。有研究發現，AN 患者的血磷水平在重新喂食的第一周內下降到最低點，并且其營養不良的程度與低磷血癥的嚴重程度相關[11]。因此，AN患者發生RFS 的風險很高，且低磷血癥是AN 患者營養恢復后最常見的并發癥，尤其是體重低于理想體重70%或體重迅速下降的患者[12]。此外，AN 患者還容易出現急性硫胺素缺乏所致的維生素B1缺乏性腦病和器質性遺忘綜合征，繼而導致永久性認知障礙、低鉀血癥、低鎂血癥，以及液體超負荷所致的心力衰竭等[13]。

眾所周知，恢復體重是治療AN 的首要步驟。然而，再喂養方案嚴重影響著此類患者的病情和預后。一直以來，美國臨床提倡對AN 患者采用“低慢開始”分階段口服再喂養方案，即從30～40 kcal/（kg·d）開始，逐漸提高到70～100 kcal/（kg·d），保證體重以1.0～1.5 kg/周的速度增加，以最大限度地降低RFS 的風險[14]。然而，近年來發現，這可導致喂養不足綜合征，表現為患者體重不增加，住院時間延長甚至增加死亡風險[15]。最近的一項大型研究表明，使用目標初始熱量≥2000 kcal/d 聯合磷酸鹽補充劑的加速再喂養方案可穩定體重極輕的AN 成人患者的病情，且未增加RFS 風險[14]。目前的證據支持當前的高熱量再喂養方案，然而高熱量再喂養方案治療嚴重營養不良（即＜70%平均體重）的和/或慢性病的AN 成人患者時，仍應持謹慎態度[15]，其有效性和安全性待進一步證實。

4.2 RFS 與膿毒癥

膿毒癥作為一種異常宿主保護性免疫綜合征，是ICU 最常見的預后差和花費高的疾病之一，亦是RFS的高危因素之一。越來越多的膿毒癥患者，尤其是老年人，往往表現為持續性炎癥、免疫抑制和分解代謝狀態，可出現電解質紊亂、多臟器功能衰竭，甚至死亡[16]。一項有關ICU 膿毒癥休克的流行病學研究表明，入院時硫胺素缺乏的患病率為20.0%，在隨訪期間其患病率增加到了71.3%[17]。除了硫胺素缺乏外，磷酸鹽紊亂在膿毒癥和膿毒癥休克患者中亦極為常見。有研究發現，與低磷血癥和血磷水平正常的膿毒癥危重癥患者比較，入住ICU 第一天出現高磷血癥的患者的格拉斯昏迷量表評分顯著降低，急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ評分顯著升高，血管加壓藥的使用量增加，機械通氣需求亦增加，且患者的ICU 和住院死亡率均顯著增加[18]。這與Miller 等[19]的研究結果類似。然而，Padelli 等[20]研究表明，低磷酸鹽血癥也可顯著增加血流感染的ICU 患者的90 d 死亡率，這可能與腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、可溶性白細胞介素受體-2R 及6R 上調有關[21]。膿毒癥危重患者如出現低磷酸鹽血癥，會干擾許多細胞內代謝，繼而影響其預后，但如果其血磷水平急劇升高可導致磷酸鈣晶體的形成，出現急性腎損傷，加速多臟器功能障礙。可見，血磷酸鹽紊亂在膿毒癥危重患者中是極為常見的，且其紊亂程度和硫胺素缺乏可作為膿毒癥危重患者并發RFS 的預測指標。

目前硫胺素在防治膿毒癥和膿毒癥休克相關RFS 方面仍無定論。Marik 等[21]研究表明，早期硫胺素聯合維生素C、皮質類固醇可有效預防膿毒癥危重患者進行性器官功能障礙，并降低其死亡率。然而，最近的一項研究表明，使用維生素C 和硫胺素僅可顯著縮短膿毒癥危重患者的ICU 住院時間，對住院死亡率無顯著影響[22]。此外，尚不清楚給予伴有磷酸鹽紊亂的膿毒癥危重患者針對性的高或低磷酸鹽喂養方案是否可改善其預后。

4.3 RFS 與惡性腫瘤

惡性腫瘤患者本身存在多種與疾病及治療相關的合并癥，尤其是接受放化療的患者。這些患者由于長期饑餓和/或電解質丟失，營養不良的患病率很高，多數都需要人工營養支持或再喂養干預，容易發生RFS。有研究發現[23]，惡性腫瘤患者中中度或重度營養不良的患病率為30.9%，但僅62.0%的營養不良患者得到了足夠的營養支持。頭頸部惡性腫瘤[24]或上消化道惡性腫瘤[25]患者因為吞咽困難、吞咽疼痛、抑郁酗酒、癌癥高代謝、手術和感染等可導致攝入量減少和代謝需求增加，繼而并發RFS 的風險顯著增加[26]。有研究表明，20%頭頸部惡性腫瘤患者出現了RFS，且72%的患者在再喂養的最初幾天出現了低磷血癥[27]。這可能與食物中磷供應不足、吸收障礙和腎臟過多地丟失磷有關。除此之外，癌癥相關細胞因子誘導的內臟蛋白和骨骼肌萎縮也可導致離子的消耗。

目前臨床推薦對于伴有RFS 的惡性腫瘤患者，如有腸內營養適應證時，應以＜50%的蛋白質和能量需求開始，逐步增加營養素和微量元素，還可通過靜脈補充礦物質和維生素，尤其是硫胺素和磷；如有腸外營養適應證時，應以5～10 kcal/（kg·d）的熱量供應開始，隨后逐漸增加能量供應量，直到治療的第4～7 天達到全部能量需求[28]。當前，惡性腫瘤的發病率已呈逐年上升的趨勢，且多數預后極差，其部位、病理類型、分期和治療手段對RFS 的影響尚不完全清楚，需待進一步探討。

4.4 RFS 與其他危重疾病

許多危重患者由于繼發于長時間攝入不足以及因硫胺素缺乏，可出現RFS，加劇原發疾病病情。Mgerian 等[29]描述了1 例在院外已禁食8～10 d 的57 歲男性患者，在再喂養的第2 天即出現神志不清，伴低血壓性休克、低鉀血癥和低磷血癥，心電圖提示病態竇房結綜合征，立即給予液體復蘇、輸注多巴胺和停止進食2 d 后，其電解質水平恢復正常，嚴重的心動過緩亦得到了緩解。Kodama 等[30]報道了1 例長期營養不良的糖尿病酮癥酸中毒患者在快速給予葡萄糖后出現了磷、鉀和水向細胞內轉運，表現為低磷血癥、低鉀血癥和水鈉潴留，進而導致嚴重的心力衰竭和致命的心律失常。Lo 等[31]描述了1 例BMI 為17.8 kg/m2的79 歲女性，因重癥胰腺炎合并膽囊結石入院，在給予第1 次正常熱量腸內喂養后出現了休克和意識喪失，伴電解質和維生素紊亂，確診為RFS 后立即暫停腸內喂養，開始行初始低熱量腸外喂養，并適時補充維生素和電解質2 周后，患者癥狀出現顯著改善。這3 個個案報道均提示對于超過5 d 少進食或未進食、長期營養不良、低BMI 等危重患者應高度警惕RFS，且在給予這類患者開始和推進能量攝入時，需進行綜合考慮生理反應和初始喂養的耐受性。

目前，再喂養的途徑和初始熱量的選擇在危重疾病的管理中存在爭議。ASPEN 指出對于RFS 高危人群，建議前24 h 予以100～150 g 葡萄糖或10～20 kcal/kg的初始熱量供應，按每1～2 天推進目標熱量的33%[3]。Cioffi 等[32]和Doig 等[33]研究亦證實，初始高熱量再喂養可增加危重患者并發RFS/低磷血癥的風險，而限制熱量攝入可提高其60 d、90 d 的生存率。但是，最近的一項系統評價[34]表明，無論初始熱量是否≥20 kcal/（kg·d），以及選擇何種喂養類型對急性病成人患者RFS 發生率無顯著影響。可見，對于伴有RFS 高風險的危重患者，需實施個性化再喂養方案和持續監測。

5 小結

綜上所述，對于伴有RFS 高危因素的危重疾病患者，在重新喂養至少72 h 內應密切監測電解質水平以識別低磷血癥。并且，除了AN 患者建議予以初始高熱量外，大多數伴有RFS 的危重患者仍建議行初始低熱量的再喂養方案。目前，除了AN、膿毒癥和惡性腫瘤外，RFS 在其他危重疾病中的研究仍停留在病案報道階段。未來的RFS 相關研究應重點聚焦于常見危重疾病，以更好地改善其預后。