基于“以通為用，以降為和”理論探討甲氨蝶呤胃腸道不良反應辨治

徐浩東 程增玉 唐曉頗 周新堯 姜 雯 李 達 龐楓韜

中國中醫科學院廣安門醫院風濕病科，北京 100053

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的慢性、致殘性疾病，全球患病率為0.5%～1.0%[1]，RA骨破壞引發的致殘問題十分嚴峻[2]，降低免疫反應、控制疾病活動度有助于改善預后，提高患者生活質量。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）即是治療RA 的一線免疫抑制劑，20 世紀80 年代至今，MTX 應用于RA 被視為本病錨定藥，在RA 臨床治療中發揮不可替代的作用[3]。然而MTX 的不良反應，如胃腸道反應、肝損傷、肺間質病變、骨髓抑制、脫發、皮疹、高血壓病、視網膜損害等限制了其臨床應用。其中，胃腸道不良反應最為常見[4-6]，主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、納差、消化不良等，國外存在服本藥后出現危及生命的凋亡性腸病的案例報道[7]。

MTX 胃腸道不良事件不容小覷，然而現代醫學對MTX 胃腸道不良反應尚無針對性的解決方案。從傳統醫學中尋找辨治理論，減少其不良反應，擴大應用范圍，對控制RA 病情進展有重要意義。“以通為用，以降為和”是根據六腑生理特點所凝練出的治則，對于MTX 胃腸道不良反應，運用此理論進行辨證施治，充分發揮傳統醫學減毒增效之優勢，有助于改善或預防MTX 胃腸道不良反應。基于此，本文著眼于臨床問題，以MTX 胃腸道不良反應為切入點，梳理其臨床現狀，從中醫經典理論“以通為用，以降為和”探討本癥臨床辨治思路，以期飧益于臨床。

1 MTX 胃腸道不良反應研究概況

MTX 在RA 治療中應用廣泛，但其胃腸道不良反應相關研究并不豐富。趙婭等[8]進行了小劑量MTX不良反應方面的文獻研究，研究者檢索了國內外主流數據庫1995—2020 年的相關個案報告，結果顯示，不良反應以胃腸道最多（27.5%）。一項文獻綜述[9]分析了不同劑量下MTX 的不良反應后，建議臨床醫師根據患者狀態、病情活動度予以個體化的服藥劑量。為探究MTX 胃腸道毒性相關機制，Zhou 等[10]進行動物實驗，研究MTX 胃腸道毒性與免疫反應、腸道菌群之間的關系，結果發現，MTX 給藥后小鼠腸道微生物群的種群、多樣性和主要成分以時間依賴性方式發生顯著變化，表明腸道微生物群對MTX 誘導的腸黏膜炎有顯著影響。上述研究提示臨床醫師在應用MTX 時，不僅要評估RA 疾病的活動度，同時也有必要關注患者腸道微生物，以更好地指導MTX 用量，減少不良反應的發生。

2 傳統醫學對藥物不良反應的認識

傳統醫學對藥物不良反應有許多經典記載，如《類經》曰：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏。”古人認為疾病源于陰陽偏頗，治之以“偏味”之藥，可以糾正機體正邪之盛衰。通過長期觀察，發現并總結藥物的四氣五味，凝練出“中藥七情”，以指導復方配伍，調整機體陰陽、寒熱、虛實之偏頗，如《神農本草經》云：“藥有陰陽配合……有相殺者。”《本草綱目》云：“相殺者，制彼之毒也。”即是通過藥物的配伍，形成有效復方，既發揮療效，又減少不良反應。現代研究認為RA 等風濕免疫病，發病根源在于免疫紊亂，患者機體處于免疫亢進狀態，故臨床予以免疫抑制劑調控免疫反應。MTX 即是經典的免疫抑制劑，以中醫理論視之，則本藥屬于“偏味”之品，對機體有一定損害，故在應用本品時，應斟酌配伍，借他藥之偏性減少其“毒”性。如一項包含11 項研究、956 名受試者的系統評價[11]指出，中成藥正清風痛寧聯合MTX 使用可以提高療效并減少不良反應，體現了中醫減毒增效之優勢。

3 “以通為用，以降為和”理論釋義與延伸

“通”，《說文解字》云：“通，達也。”《易》記載：“有往來不窮謂之通。”“用”，本意為使用、采用，《說文解字》謂其“可施行也”。“降”，《爾雅》曰：“落也。”“和”，本意為和諧、協調。“以通為用，以降為和”是指六腑暢通，將飲食水谷吸收、向下傳導，發揮正常功能，呈現和諧狀態。正如《素問·五臟別論》云：“六腑者，傳化物而不藏，故實而不能滿也。所以然者，水谷入口則胃實而腸虛，食下則腸實而胃虛。故曰實而不滿，滿而不實也。”此段論述以胃腸生理過程為例，強調了“通”與“降”為六腑生理機能的核心，被后世醫家奉為經典。

然而，《醫述》云：“腑病以通為用也……此通勿執攻下。”明確告誡后世醫家，六腑之病要以“通”為治療核心，但通之之法，各有不同，切不可只識攻下。中醫古籍中將消化系統的重要關口稱為“七沖門”，其功能的正常是消化系統暢通的前提。《醫宗必讀》中記載：“七門者，一氣貫通，無有雍塞，雍塞則氣閉而絕矣。”就脾胃功能而言，《本草求真》曰：“胃以降為和，和則脾益上升而健運……陽明陽土，得陰始安。”《醫學真傳》：“食入于胃，隨食隨消，若有停滯，自然不寧，即當嘔吐。”就氣機升降而言，《醫碥》云：“氣有降則有升，無降則無升，純降則不升。”以上論述從不同角度指出，氣機暢達、脾胃健運，升降相因，飲食精微“以灌四傍”，機體功能正常；若胃腸不通，氣機當降反升，即在“未通、未降”的情況下，可出現消化系統癥狀，可見，“通降和合”對腸胃功能至關重要。

4 通降失司是MTX 胃腸道反應的根本原因

MTX 胃腸道不良反應的病機根本為氣機通降失司，然就“五臟一體觀”而言，氣機失調可涉及多個臟腑，同時尚需考慮到原發病的病機特點，RA 病程長，隨著病情進展可伴發多系統病變[12]。因此，RA 本身就存在臟腑失調，故應結合RA 疾病特點，綜合分析臟腑功能失常，有助于整體把握“通降失司”之臟腑。

4.1 脾胃為一身升降之樞，失和則諸病生焉

升降協同、氣機調暢是進行正常生命活動的前提，脾胃同居中焦，升降相因，為氣機之樞紐，對全身氣機具有重要的調節作用，如《四圣心源》云：“脾升則腎肝亦升，故水木不郁；胃降則心肺亦降，則金火不滯。”生理狀態下，脾胃升降處于一種和諧的狀態，升中有降，降中寓升，共同組成氣機升降之中樞，帶動五臟六腑之氣機運行。病理情況下，脾胃升降失和，可能影響到全身多個臟腑病變，而以胃腸道病變最為常見，且常為首發癥狀。胡建華等[13]對脾胃升降理論源流及發展進行梳理，指出其對消化系統疾病診治的重要指導意義。

RA 的中醫病名為“尪痹”，“尪”之本義為“腿部骨骼彎曲殘疾”，后引申為孱弱，此病名的推廣旨在強調本病于正虛時起病、于體弱時加重，告誡醫師應及時治療，顧護病者正氣。然而臨床予以“偏性”之MTX 治療，復傷正氣，脾胃受損，難以納運，胃氣不降反致沖逆于上則可見嘔吐、反酸、腹脹、納差、便秘等癥；脾氣不升則清陽不升，易于生濕，多見腹脹、泄瀉、腹痛等癥。臨床種種表現，皆源于脾胃失和。

4.2 肺與大腸相合，上下協同助腑氣通暢

嘔吐、納差之病位主要在胃，而腹痛、腹瀉之病位主要在腸，腸、胃同屬六腑，功能上均以通降為順，兩者可相互影響。同時，根據中醫學“五臟一體觀”，肺與大腸相表里，肺主宣發肅降，與大腸的傳導功能密切相關，一方面，肺的肅降有利于大腸的向下傳導；另一方面，大腸的傳導也反過來有助于肺氣的宣通。

既往基礎研究[14]探究了傳統醫學中肺與大腸相表里的科學意義，從微生態學對肺與大腸相表里進行解讀，認為肺與大腸具有解剖學上的同質性，二者具有相似的生理病理特征及微生態菌群，這些相同的菌群或許是肺與大腸經脈聯系的基礎，學術界應重視腸道菌群研究成果在中醫上的應用。亦有以黏膜免疫為切入點，以“肺與大腸相表里”經典理論為指導，對“肺腸合病”與黏膜免疫之間的關系進行了探討，從傳統醫學的角度對肺腸合病提供了治療指導[15]。此外，一項動物實驗[16]對便秘模型小鼠肺組織差異表達的蛋白進行了分析，研究認為腸病及肺的機制可能與肺組織氧化應激損傷有關。上述研究從不同角度探究肺、腸之間的關系，盡管其作用機制仍不明確，但可以明確的是，腸病與肺的關系密切，在治療腹痛、腹瀉、便秘等腸道反應時，通過宣降肺氣，可協助腸腑通暢。

腸道菌群平衡的紊亂可能在RA 發病機理中起著重要作用，腸道生態失調與參與RA 發展的自身免疫機制有關[17-18]。肺與大腸關系密切，RA 腸道菌群紊亂，勢必影響肺之宣發肅降。而肺之功能異常同樣會干擾腸腑之通降，二者互為因果。因此在RA 中，患者本身就存在腸腑疾患，易患肺部疾患，在MTX 的干預下，更易出現二者的功能異常，肺氣上逆，腑氣不通，出現消化系統疾病。

4.3 肝升膽降，助脾胃之運化，和降六腑之氣機

MTX 藥后脾胃通降功能失司，引起胃腸道不良反應，也與肝膽的疏泄調節關系密切。肝膽主疏泄一身之氣機，調節脾胃功能，促進脾胃消化吸收和飲食物代謝。若肝膽氣機不暢，則脾的運化、胃的受納、小腸的受盛、大腸的傳導等功能都會收到影響，可能出現納差、腹脹、腹痛、便秘、泄瀉、嘔吐等不良反應。

國醫大師路志正認為，情志因素在RA 病變過程中起重要作用[19]，RA 患者多為女性，女子以肝為先天，若長期情志不舒，肝血虧虛，肝體失養，肝膽之氣橫逆，乘犯脾土，則見運化不利。一項研究[20]表明，RA患者普遍存在睡眠質量差、抑郁等癥狀，抑郁能加重RA 疾病活動度，降低用藥反應。孔祥軍等[21]結合臨床經驗，指出肝膽在胃食管反流病發病環節中的核心作用，并提出疏肝、利膽、降逆、滋陰等治法。針對MTX 胃腸道不良反應中反酸、燒心等癥，可采用疏泄肝膽治法，不僅可以恢復氣機之暢達，改善患者之情志，亦可助脾胃之運化，和降六腑之氣機。

5 恢復通降是治療MTX 胃腸道不良反應的關鍵

在“以通為用，以降為和”理論指導下，恢復MTX藥后六腑之通降，有助于減少或預防其不良反應。然恢復通降之職，不僅要調理脾胃，應著眼于整體，辨別虛實，五臟兼顧。《圣濟總錄》云：“要當安其胃氣為本，使陰陽升降平衡，嘔逆之病順愈矣。”

國醫大師路志正繼承李東垣脾胃學說，尤其重視通降理論[22-23]，作為現代中醫風濕病學的奠基人，國醫大師路志正在風濕病的治療中，形成了“持中央、運四旁，怡情志、調升降，顧潤燥、納化常”的治療理念，此理論與“以通為用，以降為和”理論在MTX 胃腸道損害中的應用機理具有異曲同工之妙。

5.1 辛開苦降貴在通，病宜徐圖緩補中

辛開苦降之法為張仲景所創，辛味之藥能升能散，苦味之品能降能泄，辛為陽味，可溫運脾陽、益氣升清；苦為陰味，可肅降濁氣，逐邪于外。辛溫之品升清氣，苦寒之品降濁氣，則氣機條暢，各行其道。張仲景《景岳全書》記載：“嘔而腸鳴……半夏瀉心湯……辛入脾而散氣……苦入心而瀉熱。”《張聿青醫案》記載：“不納不饑……泛酸欲吐……脾清不升，胃濁不降……辛開苦降……中脘稍舒，反酸嘔吐之勢緩。”

對于MTX 藥后出現的腹脹、惡心、嘔吐等不良反應，宜采用辛開苦降之法，恢復胃腑通降，同時需要顧護正氣、補虛建中。RA 病程長，正氣受損，緩補中焦，有助于扶助正氣、納運藥物。中焦之所以實邪阻滯，失其通降，根本原因在于脾胃虛弱，胃腸蠕動功能減弱，因虛而致實。若單純用祛邪之法，置培本補中于不顧，雖很快見效，然正氣亦傷，胃腸諸癥反復發生。若只顧正虛之根本，單純用補法，則犯“虛虛實實”之戒，病情還有可能加重。郭威等[24]認為功能性胃腸病與脾胃升降不利關系密切，臨床治療針對很多患者以辛開苦降為大法，多能改善其癥狀，常用方劑如半夏瀉心湯。一項meta 分析[25]納入38 項隨機對照臨床研究，發現在慢性萎縮性胃炎治療中，半夏瀉心湯在改善臨床效果、胃鏡結果、中醫癥狀積分上效果優于常規西醫治療（P ＜0.05）。

5.2 苦寒清利通大腸，開啟上焦亦有功

對于實邪阻滯大腸的腹痛、便秘等不良反應，習《傷寒論》陽明病篇，擬清利之法。然大腸傳導不及，往往會涉及肺部病變，RA 患者常伴發肺間質病變，臨床可見咳嗽、咯痰、氣短、喘息等癥，且需長期口服免疫抑制劑，患者更易患外感。腸腑不通，上焦難降，二者互為因果。此時，當用提壺揭蓋之法，開上源以啟下流。因此，在治療時，方選小承氣湯，或調胃承氣湯，并加入杏仁、桔梗、瓜蔞皮，肅降肺、腸之氣，正如《溫病條辨》記載：“肺氣不降，里證又實者，以杏仁、石膏宣肺氣之痹，以大黃蕩腸胃之結。”范從畑等[26]基于肺與大腸相表里，從信號通路、通道蛋白、微生態、血液指標等方面探討了腸病治肺的理論基礎，并提出了提壺揭蓋、培土生金等治法。李立華等[27]將100 例腰麻術后便秘患者隨機分為開塞露和加味桔梗湯組，干預7 d，以排便情況為主要觀察指標，發現加味桔梗湯組效果優于對照組（P ＜0.05）。

5.3 肝氣乘脾不小覷，疏肝健脾是關鍵

在MTX 藥后，有很多肝脾不和、與肝氣相關的不良反應。針對此種情況，疏肝健脾是其治療大法。同時，馬培宏等[28]對醫學古籍和現代進展進行梳理，認為肝與大腸功能亦存在密切關系，肝失疏泄是腸腑病發生的重要環節，從肝論治多能取得肯定療效。因此，對MTX 藥后出現胃腸道不良反應的患者，可配伍使用疏肝之品，經典方劑莫過于痛瀉要方。此外，酌情加入少量柔肝養血之品，如當歸、柴胡。《壽世保元》記載：“痛瀉要方，傷食腹痛，得瀉便減……責之土敗木賊也。”對于反酸明顯的患者，可加入左金丸、煅瓦楞、木香、香附等。羅運鳳等[29]對潰瘍性結腸炎的肝郁脾虛模型小鼠進行研究，以痛瀉要方進行干預，發現其作用機制可能通過影響5-羥色胺信號系統而調節炎癥，發揮作用。黃方良[30]對166 例肝郁脾虛型腸易激綜合征樣本進行了隨機對照研究，等分為中醫組（艾灸+痛瀉要方）和西醫組（乳酸菌膠囊+馬來酸曲美布汀），干預28 d，以《中藥新藥臨床研究指導原則》腸易激綜合征臨床療效為結局指標，發現中醫組優于西醫組（P ＜0.05）。

6 總結

RA 患者MTX 藥后的不良反應中，胃腸道癥狀居于首位，現代醫學并無有效防治策略，掣肘了其治療，緩解此不良反應，中醫藥有著確切效果與潛在優勢。“以通為用，以降為和”是對六腑功能特點的高度總結，以此作為胃腸道疾病的治療大法應用于臨床，有助于減輕MTX 胃腸道癥狀，擴大其應用范圍。本文回顧了RA 應用MTX 治療后胃腸道不良反應研究現狀，以及中醫對藥物不良反應的認識，結合原發病特點總結出其“通降失和”的病機特點，涉及臟腑廣泛，包括脾胃、肺腸、肝膽，由此進一步闡述其詳細病機，總結相應的治療思路。遺憾的是，本文中“以通為用，以降為和” 辨治MTX 胃腸道不良反應的治療思路來源于臨證心得，僅限于理論探討。在后續研究中，開展相關臨床研究及基礎實驗，借助現代醫學科研思路，闡述新時代下傳統醫學經典理論的內涵，不僅有助于解決臨床問題，減輕患者不良反應，更有助于促進中醫現代化，實現中西醫協同發展。