妊娠早期絨毛膜下血腫研究進展

張可依 黃 蕓 王素霞

妊娠早期絨毛膜下血腫（first-trimester subchorionic hematoma，SCH）是指在早孕期絨毛膜和底蛻膜之間發生分離出血，血液聚集形成血腫的疾病，是影響妊娠結局的一個重要因素，其發病率可達1.7%～28.3%[1]。1985 年，Mantoni[2]首次報道了SCH 的超聲研究，并指出其與妊娠期陰道出血的發生密切相關。通過經陰道子宮B 超可發現絨毛膜下低回聲或無回聲區，血腫較大時其形態多呈新月形、三角形或多邊形[3]。引起SCH 的因素主要包括感染、凝血功能異常、免疫性疾病、輔助生殖技術等方面因素，針對血腫的臨床治療也有豐富經驗。故本文對近年來妊娠早期絨毛膜下血腫的相關研究整理綜述如下。

1 SCH 的可能機制與病因

根據臨床觀察結果顯示，妊娠早期發生陰道出血的患者，存在宮內血腫的約占4%～22%[4]。對SCH 發病機制與病因進一步了解與研究，不僅可針對性進行有效干預以預防其發生，還有助于指導后續臨床治療。目前臨床上尚無確切的定論解釋妊娠期間出現SCH 的發病機制及病理基礎。Tuuli 等[5]認為，在妊娠初期，可能存在某些因素使得絨毛外層的合體滋養細胞會向蛻膜侵入擴張，并伴有蛻膜血管生成受損，從而引起蛻膜與絨毛膜之間出血，甚至形成血腫性胎膜剝離。衛煒等[6]也表達了類似的觀點。在妊娠8～14 周期間，蛻膜開始出現生理性萎縮，此時的血管脆性增加，更易導致出血。根據現有研究可以發現，SCH 的病因與先兆流產相似，大致可分為以下幾個方面：

1.1 感染因素 婦女在妊娠期由于內分泌的改變，其機體抵御病原菌的能力下降，這使得生殖道感染的可能性增加，引發子宮炎癥損害胚胎發育，而孕期出現的出血及血腫，又會成為病原菌的培養皿，進一步加重感染，形成惡性循環而致流產。SCH 的發生可能與感染因素密切相關，包括支原體、衣原體等病原體感染，多次宮腔操作誘發感染等。有研究表明，早期先兆流產患者伴有宮內血腫，其發生下生殖道感染的概率明顯增加[7]。而Yamada 等[8]學者通過對妊娠合并SCH 的患者進行綜合評估后發現，妊娠早期存在血腫的患者，在孕中期會出現陰道菌群變化，其中加德納菌以及凝固酶陰性的葡萄球菌陽性率明顯高于對照組，而乳酸桿菌明顯減少，這表明細菌性陰道病可能會影響SCH 的發生，但兩者的關聯性還有待進一步研究。

較多流產次數等也會使SCH 發生的可能性增加，甚至引起患者早期先兆流產[9]。這可能與頻繁宮腔內操作所引起的子宮輸卵管炎癥、宮頸上行感染有關。但是，國內外也有一些研究[8，10]提示，SCH 患者組和對照組在既往子宮物理因素（如刮宮和分娩史）方面比較差異無統計學，不會影響SCH 的發生。

1.2 凝血功能異常 母體凝血功能異常可能會引起妊娠早期SCH 的發生。這可能是由于在母體高凝狀態下，蛻膜血管收縮，血小板聚集，使得蛻膜血管內皮受損出現凝血，血液在腔內積滯無法流出，從而形成血腫。有學者曾報道了3 例伴有母體血栓形成傾向的SCH 患者（其中1 例為亞甲基四氫葉酸還原酶C677T 突變患者，2 例為蛋白S 缺乏癥患者），并以此提出絨毛膜下血腫的發生可能與凝血功能異常相關[11]。而胡慧等[12]對30 例重度SCH 患者進行研究后發現，獲得性血栓前狀態的發生率高達70%，這也提示篩查母體凝血功能狀態的重要性。

1.3 免疫失衡 SCH 的發生可能與母胎界面下Th1/Th2 免疫失衡相關[13]。研究認為，母胎免疫系統以Th2 型細胞因子分泌占優勢有利于正常妊娠的進行，但如果Th1 型細胞因子過度高表達，就可能會導致流產的發生。Th1/Th2 的動態平衡對維持正常妊娠繼續進行起到重要作用。曾淑琴[14]等認為，在母胎界面下，黃體酮介導的免疫調節失衡，會出現母胎界面免疫沖突，進而引起Th1 損傷細胞因子表達超過Th2 保護細胞因子，出現凝血障礙及蛻膜血管斷裂，引起宮內出血。Coulam 等[15]研究表示，早期先兆流產合并血腫的患者，血清中Th1 損傷細胞因子IFN-γ 濃度明顯高于正常妊娠者，其Th1 細胞因子處于優勢控制狀態。Th1 細胞因子所分泌的IFN-γ 能夠增強母體對胚胎半同種抗原的免疫應答反應，從而導致胚胎排斥反應的發生，造成胎盤組織損害。其能夠激活蛻膜血管內皮因子，釋放凝血酶原酶，損傷蛻膜內皮細胞，將凝血素原轉變為活性凝血酶，使得蛻膜血管內血栓形成，血流淤積形成血腫[16]，而Th2 型細胞因子可阻止這一凝血過程的發生，降低SCH 出現的可能性。

1.4 自身免疫性疾病與自身抗體 研究表明，患有自身免疫性疾病的女性流產風險更高，SCH 的出現可能與自身抗體有關，這些抗體可能會增加血小板聚集的趨勢，從而導致血栓形成，增加發生SCH 的可能性。Li 等[17]通過研究發現，自身抗體陽性和血栓前狀態是SCH 的危險因素之一，在研究組中，有較高一部分比例的血腫患者能夠檢測到陽性自身抗體，包括ANA、ACL、抗β2GP1 和LA，這可能是因為自身免疫抗體會破壞母胎界面的穩定性，導致微血栓形成、微血管破裂所致。

1.5 輔助生殖技術 Asato 等[18]研究發現，接受輔助生殖技術的患者妊娠中SCH 的發生率很高，通過回顧性分析經不孕癥治療獲得的194 例妊娠，比較得出IVF 組的SCH 發生率為22.4%，非IVF 組為11%，其中凍融胚胎移植組中血腫的發生率高，而囊胚移植也是IVF 組血腫的一個危險因素。張鳳悅等[3]也報道了一例胚胎移植術后且在早孕期行減胎術的患者，在孕12 周出現絨毛膜下大血腫，并認為胚胎移植術可能是發生SCH 的高危因素。此外，輔助生殖技術患者，其發生感染的可能性也明顯高于自然妊娠患者[19]。進行IVF 術需要進行多次宮腔操作，這也使得宮內感染幾率增加，而需要接受IVF 術治療的患者，本身可能存在免疫性疾病、凝血異常等可能誘發SCH 的疾病，因此，出現SCH 的幾率顯著提升。但郭琦等[10]則認為，先兆流產合并SCH 的發生與患者是否行輔助生殖無關。隨著輔助生殖技術的廣泛應用，深入挖掘其與SCH 發生的相關性，實現有效診治，也是臨床上亟待解決的問題之一。

1.6 藥物因素 有學者[20]通過對533 名妊娠早期婦女進行前瞻性隊列研究發現，在懷孕早期服用低劑量的阿司匹林會使發生SCH 的風險增加。與不服用阿司匹林的患者相比，服用阿司匹林的患者血腫發生幾率增加近4 倍，而未發現肝素的使用會導致妊娠早期SCH。胡慧等[12]則通過研究發現，合理使用低分子肝素能夠改善母胎界面血流灌注，預防微血栓形成，促進血腫吸收。但也有報道[21]稱，依諾肝素可能會引起巨大SCH，特別是在孕期使用高強度抗凝治療的患者，需警惕出血等不良事件的發生。因此，抗凝類藥物是否會引發SCH 還有待進一步的探究。

2 SCH 對妊娠結局的影響

SCH 對妊娠結局的影響仍存在爭議。目前大部分的觀點認為，小范圍的血腫可以通過機體自身吸收。若在早孕期間不能及時被吸收，血腫將會對胚胎的正常生長造成較大影響，甚至導致子宮收縮、胎膜早破、流產等現象的發生，影響患者的妊娠結局[22]。但也有觀點認為SCH 不會導致不良妊娠結局。

2011 年Tuuli 等[5]在一項Meta 分析中得出，絨毛膜下血腫患者，其發生流產、早產、胎膜早破的概率更高。丁雪蕾等[1]通過納入22 篇文獻進行薈萃分析，更進一步證實了合并血腫患者早產風險顯著增加。而Li 等[23]分析發現，SCH 會增加自然流產的風險，但對早產和剖宮產率無影響。而Naert 等[24]學者則持有不同觀點，根據其回顧性研究結果表明，SCH與妊娠20 周以上的不良妊娠結局發生并無直接關聯。也有學者[25]通過研究不同孕周與不同程度血腫患者的妊娠結局發現，在孕12 周前首次診斷出血腫的患者，其自然流產率更高，而在孕12 周后發現血腫的患者更易發生胎盤粘連及產后出血。重度血腫患者（血腫/孕囊體積＞2/3）發生自然流產、胎盤粘連與產后出血的可能性高于輕、中度血腫患者。但是，翁毅等[26]則認為不同程度血腫對妊娠結局的影響無明顯差異。SCH 是否是影響妊娠結局的獨立危險因素，仍有待更大樣本量的臨床研究與探索，但可以明確的是，合并SCH 的患者，盡早進行適當的干預治療，對臨床預后有重要意義。

3 SCH 臨床治療

目前臨床上對SCH 的處理已有豐富的經驗，但國內外尚無治療指南推薦。SCH 的臨床治療主要以抑制宮縮，減輕患者自覺癥狀，減小或消除血腫為目的，主要使用黃體酮、地屈孕酮、硫酸鎂、間苯三酚、硫辛酸等藥物以抑制宮縮，緩解癥狀，低分子肝素、免疫球蛋白等改善孕婦自身高凝狀態、調節免疫。（1）黃體酮是一種天然的孕酮藥劑，具有良好的孕激素效果，可直接作用至孕婦子宮內膜中，促進子宮內膜增殖，在改善子宮內膜平滑肌細胞興奮性的同時能減少子宮收縮。（2）地屈孕酮是一種具有高度選擇性的天然孕酮類似物，并不具備雌激素、雄激素及腎上腺皮質激素的作用，無女胎男性化趨向，其口服后不良反應明顯減少，且仍具有高度生物活性，能完全應用于先兆流產患者保胎治療。此外，還能誘導淋巴細胞生成孕酮誘導阻斷因子（PIBF），抑制NK 細胞活性，有助于封閉抗體的合成，利于妊娠繼續。曾淑琴[14]等研究人員在常規止血藥的基礎上加用地屈孕酮治療30 例先兆流產合并宮腔積血，1 個月后治療組有效率可達90%，明顯提高療效，縮短療程。（3）硫酸鎂是一種鈣離子拮抗藥，能夠利用高濃度鎂離子對子宮肌細胞膜上鈣離子結合位點的作用，抑制宮縮反應。（4）間苯三酚是一種親肌性非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，能選擇性對痙攣的平滑肌起作用，而不具有抗膽堿作用，因此，能用于先兆流產孕婦，使其下腹隱痛及腹部墜脹感等癥狀得到明顯緩解，同時還能減少因宮縮引起的出血，防止胎膜剝離加重，對胚胎以及胎兒發育無影響。王泳曉等[27]通過研究得出，間苯三酚聯合黃體酮治療先兆流產合并SCH 具有明顯的療效，能迅速控制患者出血、腹痛癥狀，提高保胎成功率。而袁少飛等[28]通過對間苯三酚與硫酸鎂治療先兆流產療效與安全性比較的Meta 分析發現，與硫酸鎂相比，間苯三酚可以更明顯地改善臨床癥狀，縮短治療時間，且不增加藥品不良反應的發生率。（5）硫辛酸是一種存在于線粒體的輔酶，類似維他命，能消除導致加速老化與致病的自由基。Porcaro 等[29]研究發現，通過補充硫辛酸治療伴有絨毛膜下血腫的先兆流產患者，其血腫的消失程度明顯加快。

此外，SCH 的發生還與孕婦的高凝狀態及自身免疫功能的紊亂有關。低分子肝素具有較強的抗凝與抗血栓作用，能夠改善子宮內膜的容受性及母胎界面微循環，從而有效促進絨毛膜下血腫的吸收。也有研究在常規保胎方法基礎上使用小劑量低分子肝素及免疫球蛋白治療難治性先兆流產合并SCH，療效顯著[30]。免疫球蛋白含有抗胎盤滋養層抗原的獨特型抗體，能夠彌補先兆流產患者的保護性抗體不足，同時與自然殺傷細胞受體結合，封閉其殺傷活性，維持母胎免疫耐受，維持妊娠的正常狀態，此外，免疫球蛋白還能促進Th2 細胞因子的產生，利于胚胎植入及早期妊娠的繼續[31]。

中醫藥治療SCH 一直是臨床研究的熱點，許多研究表明補腎活血中藥復方對消除SCH 具有明顯的療效，在緩解癥狀、改善預后等方面具有獨特的作用，而中西醫結合治療效果也顯著優于單獨運用西藥療法。亦有學者運用耳穴埋針配合孕激素治療SCH，通過調節免疫平衡，促進血管恢復再生，加強血腫吸收[32]。因此，聯合運用中醫藥治療SCH，值得更深入的思考與研究。

綜上所述，SCH 的發生與生殖道病原體感染、凝血功能異常、免疫性疾病等密切相關，而隨著三胎政策的開放及輔助生殖技術的發展，其與SCH 的關聯性值得高度關注，如何預防、治療IVF 患者SCH 的發生值得進一步的臨床研究與探索。SCH 會引起多種不良妊娠結局，血腫越大，出現流產的風險則越高。盡管SCH 的臨床處理已有豐富的經驗，但其發生機制尚未明確，對妊娠結局的影響仍存在一定的爭議。深入探析血腫發生的原因，研究與妊娠結局的相關性，總結血腫的治療手段，有助于加深臨床對妊娠早期SCH 的認識，更好地幫助患者在妊娠早期規避風險，從而減少不良妊娠事件的發生。