子宮內膜非典型增生及早期子宮內膜癌保留生育功能治療后妊娠結局相關影響因素的研究進展

邢 艷 何 玥 吳玉梅

首都醫科大學附屬北京婦產醫院 北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006

子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）是女性常見的婦科惡性腫瘤之一，其年發病率以每年1%的速度增長，尤其是在高收入國家，可能與肥胖、圍絕經期推遲及壽命延長有關[1]。盡管EC 多發生于絕經后女性，但年齡＜40 歲的患者仍高達3%～14%[2]。子宮內膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）是EC 的癌前病變，其發病率也有上升和年輕化的趨勢[3]。對于有生育要求的AEH 及早期EC 患者（early-stage endometrial cancer，EEC）來說，保留生育功能治療是十分重要的，也是國內外諸多指南推薦的。目前標準的治療方案仍為孕激素聯合宮腔鏡手術的方法，其完全緩解率為75%～100%[4-5]，其中16.6%～73.3%的患者成功妊娠[6-7]，45.6%成功分娩[7]，可見對AEH 及早期EC 患者實施保留生育功能治療雖能獲得較高的客觀緩解率，但妊娠率及分娩率并不高，導致上述患者既承擔復發甚至惡變的風險，也未能完成生育，這也是目前臨床需攻克的難點。本文將就影響AEH 及EEC患者保留生育功能治療后妊娠結局相關影響因素進行綜述，以改善其妊娠結局。

1 年齡

年齡是評估育齡期女性生育力的有效手段。有研究要求保留生育功能治療患者的年齡≤40 歲，最高不超過45 歲，但女性的生育力早在30 歲開始下降，35 歲以后下降顯著，40～44 歲女性不孕癥的發生率高達64%[8]。已有研究發現，AEH 及EEC 保留生育功能治療成功后，年齡＜35 歲患者的臨床妊娠率為66.7%，年齡≥35 歲患者為26.7%，年齡是影響妊娠成功率的獨立因素（OR=7.118，P=0.006）[9]。因此高齡患者選擇保留生育功能治療應更加謹慎，建議治療前進行生育力評估，結合患者年齡、卵巢儲備功能、輸卵管功能、子宮體及宮頸的結構功能狀態、男方生育力等，預測保留生育功能治療后的妊娠可能性，正確選擇是否進行保留生育功能治療，對治療后的妊娠情況也有一定預測作用，同時建議治療后盡早開始生育及生活規劃。

2 胰島素抵抗及糖尿病

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性地過多分泌胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。糖尿病已被證實是促使子宮內膜增生進展為子宮內膜癌的重要原因[10]。合并IR 的AEH 及EEC患者經保留生育功能治療后臨床妊娠率為40.9%，而未合并IR 的患者的妊娠率為65.9%[9]。IR 患者的高胰島素環境使卵母細胞質量及發育潛力降低，子宮內膜葡萄糖的供應減少，子宮內膜容受性下降，導致人工助孕時胚胎反復種植失敗[11]。二甲雙胍是臨床常用的一線降糖藥，在子宮內膜癌細胞系中，二甲雙胍可以通過激活mTOR 和MAPK 信號通路達到抑制腫瘤細胞生長的作用，使糖尿病患者的腫瘤發病率降低31%，死亡率降低34%[12-13]。在保留生育功能治療中，采用二甲雙胍聯合孕激素治療可以使胰島素水平降低5.2 U/ml，血糖水平降低12 g/dl[14]，進而使本病的16 周完全緩解率提高10%[15]。但也有研究認為，二甲雙胍聯合孕激素治療并不能提高本病的客觀緩解率，且僅有20%患者成功妊娠[16]。因此，二甲雙胍在AEH 及EEC 患者保留生育功能治療中的作用需進一步研究探索。

3 超重及肥胖

世界衛生組織定義的超重標準是體重指數≥25kg/m2，≥30 kg/m2為肥胖。Kahn 等[17]發現，肥胖的不孕女性其AEH 及EC 的發病率是非肥胖患者的5.9 倍，保留生育功能治療后復發風險可提高2.0～10.0 倍[18-19]。肥胖患者多合并糖尿病、多囊卵巢綜合征及IR 等，均影響AEH 及EEC 患者治療后的妊娠結局，致使其臨床妊娠率下降10 倍[20]。減重在AEH 及EEC 患者保留生育功能治療中已成為研究的熱點，減重不僅可以提高疾病的完全緩解率，還能顯著提高妊娠及分娩率[21]。已有研究發現超重患者減重≥5%時，與未減重患者比較，其妊娠率由36.8%提高至88.0%（P ＜0.001），分娩率由31.5%提高至64.0%（P=0.033）[22]。因此，合并超重及肥胖的患者，需重視減重宣教，治療方案可選用左炔諾孕酮宮內釋放系統（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）代替口服孕激素[23]，也可以聯合應用二甲雙胍，以達到控制體重或減重的目的。

4 子宮內膜損傷

宮腔粘連綜合征，即Asherman 綜合征，是指子宮內膜基底層受損后功能層再生障礙，導致宮腔完全或部分粘連，可導致不孕癥。在AEH 及EEC 保留生育治療過程中，多次子宮內膜診刮操作可導致子宮內膜基底層損傷，進而出現宮腔粘連和/或子宮內膜薄，降低妊娠成功率[24]。研究證實，宮腔粘連是影響AEH 及EEC 患者治療后妊娠成功率的獨立危險因素，其發生率約為15.2%[9]。宮腔粘連可導致胎盤附著部位異常，孕期出現前置胎盤、產后出血等風險增加。排卵期子宮內膜厚度是影響妊娠結局的重要因素[25]，當子宮內膜厚度≤7 mm 時，功能層較薄或缺失，子宮內膜容受性受損[26]，輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）助孕的成功率降低，子宮內膜厚度每降低1 mm，其妊娠率降低1%～8%[27]。因此，保留生育功能治療過程中應避免過度診刮，注意子宮內膜保護，同時積極探索減少診刮次數及損傷更小的評估子宮內膜的方法。對于難治性或預期病程較長的患者，聯合用藥與孕激素單藥治療比較，并不能縮短治療周期或減少宮腔鏡手術次數[28]，但應用LNG-IUS 的方法替代口服孕激素可以起到預防宮腔粘連的作用[29]。已有研究探索新的評估子宮內膜的方式以降低子宮內膜損傷，一項入組1551 例AEH 及EEC 患者的研究發現，微量子宮內膜取樣活檢可獲取足夠的子宮內膜標本以進行組織病理學檢查，其靈敏度、特異性及陽性預測值分別為91.7%、100.0%、100.0%[30]，有潛力成為一種無創、高效的用于檢測AEH 及EEC 的方法。但初次進行診斷性宮腔鏡手術時，術中病灶的殘留情況與疾病完全緩解的時間及復發顯著相關[31]，因此微量子宮內膜取樣活檢技術僅適用于保留生育過程中進行疾病監測，不適合初次診斷。但目前子宮內膜取樣活檢技術尚未應用于臨床，未來仍需多中心、大樣本研究進一步探索。

5 受孕方式

AEH 及EEC 患者經保留生育功能治療達完全緩解至受孕成功的時間約為7.4 個月[19]，但疾病完全緩解至復發的時間也僅為9.6～17.6 個月[32]，再次保留生育功能治療后的妊娠率降至11.1%[33]，故建議保留生育功能治療成功后盡快積極試孕。ART 與自然受孕比較，妊娠成功率提高至73.5%[7]。但ART 促排卵助孕治療對本病的影響目前存在爭議。有研究認為克羅米芬的促排卵治療，尤其是治療時間＞6 個周期，會增加EC 風險[34]。但也有研究明確指出ART 助孕時，促排卵期間的雌激素水平、用藥方案及促性腺激素總劑量與本病復發無關[35]。為避免促排卵對EC 的影響，在疾病完全緩解后、促排卵治療同時放置LNG-IUS 可以使子宮內膜不受促排卵藥物影響，且不降低獲卵數、受精率、卵裂率和優質胚胎率[36]，不影響ART 助孕的成功率。因此，AEH 及EC 患者在保留生育功能治療獲得完全緩解后，應積極采用ART 助孕，盡快完成生育。

6 結語與展望

通過對保留生育功能治療后影響妊娠結局的因素進行綜述分析，發現年齡、合并胰島素抵抗及糖尿病、肥胖及超重、子宮內膜損傷及受孕方式對AEH 及EEC 患者是否成功妊娠起著關鍵作用。通過評估治療前生育力、制訂合理的用藥方案、選擇更高效的受孕方式、有效控制及治療合并癥、開拓新技術進行子宮內膜組織學評估、重視生活指導及宣教等，可有效提高保留生育功能治療后的妊娠成功率，但目前臨床上仍以回顧性、小樣本研究為主，期待未來有更多的前瞻性、多中心、大樣本研究進一步探究AEH 及EEC患者保留生育功能治療策略，改善治療及妊娠結局。