益腎降糖方治療腎病綜合征合并類固醇糖尿病

王漱非，屈凱，張楠

（陜西省中醫(yī)醫(yī)院，西安 710003）

腎病綜合征是一類因多種原因?qū)е履I小球基膜通透性升高而引起大量的蛋白質(zhì)從尿液中丟失的臨床綜合征，臨床主要表現(xiàn)為低蛋白血癥、蛋白尿、高脂血癥以及水腫等，其發(fā)病較隱匿，病情纏綿，嚴(yán)重危害患者身體健康[1-2]。糖皮質(zhì)激素是治療腎病綜合征的主要藥物[3]。腎病綜合征患者合并類固醇糖尿病后不利于原發(fā)疾病的治療，且部分患者會并發(fā)其他部位感染，甚至引起酮癥酸中毒等嚴(yán)重不良事件[4]。中醫(yī)藥治療腎臟病及相關(guān)并發(fā)癥能夠全面調(diào)節(jié)患者機(jī)體功能，促進(jìn)疾病癥狀緩解或消除。本研究嘗試在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎降糖方對腎病綜合征合并類固醇糖尿病進(jìn)行治療，觀察患者血白蛋白、24 h尿蛋白定量、膽固醇、血糖、血肌酐等指標(biāo)變化，以期為本病治療提供安全有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2020年1月－2021年6月收治的腎病綜合征合并類固醇糖尿病患者82例，采用隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組與對照組，各41例。觀察組，男27例，女14例，年齡34～59歲，平均（47.19±5.02）歲；病程7～24個月，平均（13.50±3.45）個月。對照組，男26例，女15例，年齡35～58歲，平均（46.68±5.05）歲；病程8～26個月，平均（13.48±3.48）個月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《內(nèi)科學(xué)》[5]中“原發(fā)性腎病綜合征”診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）出現(xiàn)大量蛋白尿，每日＞3.5 g；2）高脂血癥；3）低蛋白血癥；4）水腫；5）可排除繼發(fā)性腎病綜合征。參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）具備典型的糖尿病癥狀，如多尿、多飲、煩渴、多食、原因不明的體質(zhì)量下降，隨機(jī)血糖監(jiān)測≥11.1 mmol·L-1；2）空腹血糖水平≥7.0 mmol·L-1；3）葡萄糖負(fù)荷后2h血糖水平≥11.1 mmol·L-1，若無典型癥狀者，需重復(fù)檢測確認(rèn)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）激素治療時間超過6個月；2）空腹血糖水平≥7.0 mmol·L-1或餐后2h血糖水平≥11.1 mmol·L-1；3）在糖皮質(zhì)激素治療期間血糖升高；4）既往無糖尿病病史；5）全部簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能異常者；2）合并全身感染、惡性腫瘤疾病者；3）合并糖尿病酮癥中毒等嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥者；4）處于妊娠期或哺乳期者；5）對本研究藥物過敏者；6）精神病患者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

1）使用本研究藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；2）治療過程中病情進(jìn)一步惡化或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥者；3）受試者主動要求退出臨床試驗者。

1.5 治療方法

對照組采用常規(guī)西藥治療，口服舒洛地特軟膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：ALFASIGMA S.p.A.，國藥準(zhǔn)字：HJ20140120，規(guī)格：50 s），每次1粒，每日2次；口服鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20023370，規(guī)格：0.5 g），每次0.5 g，每日2次。觀察組除給予以上治療外，另聯(lián)合益腎降糖方治療，方藥組成：生黃芪、太子參各20 g，山茱萸、熟地黃、鬼箭羽、地錦草、六月雪各15 g，白術(shù)、丹參、川牛膝、牡丹皮、芡實、陳皮、金櫻子各10 g，炙甘草6 g。隨證加減用藥，氣虛嚴(yán)重者，加黨參15 g；陰虛嚴(yán)重者加旱蓮草、女貞子、麥冬、生地黃各10 g；濕熱嚴(yán)重者加黃柏、蒼術(shù)、金錢草、車前草各10 g；水腫嚴(yán)重者加大腹皮、桑白皮、車前草各10 g；睡眠差者加夜交藤、合歡皮各10 g。將上藥交由我院中藥室統(tǒng)一煎煮，每劑200 mL，分2袋裝，早晚飯后各服用1袋，治療4周為1個療程，共治療3個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血、尿蛋白水平檢測采集患者治療前后血液和尿液，經(jīng)對應(yīng)處理后，采用全自動血液生化儀檢測血白蛋白和24 h尿蛋白定量。

1.6.2 膽固醇水平檢測采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)離心處理后，采用全自動血液生化儀檢測總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平。

1.6.3 血糖水平檢測采集患者治療前后早晨空腹和餐后2 h靜脈血，使用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖及餐后2 h血糖水平，使用液相色譜法檢測糖化血紅蛋白水平。

1.6.4 血尿素氮、血肌酐檢測采集患者治療前后空腹肘靜脈血，分離血漿，使用全自動生化分析儀檢測血尿素氮、血肌酐水平。

1.6.5 臨床療效參考《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)討論紀(jì)要》[7]擬定療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解：腎病綜合征表現(xiàn)完全消除，尿蛋白多次檢測均為陰性，尿蛋白定量低于0.2 g·24 h-1，血白蛋白基本恢復(fù)或接近正常范圍；顯著緩解：腎病綜合征表現(xiàn)明顯改善，腎功能指標(biāo)基本恢復(fù)正?；蚪咏＃啻螠y定尿蛋白定量低于1 g·24 h-1，血白蛋白水平明顯提高；部分緩解：腎病綜合征表現(xiàn)一定改善，腎功能指標(biāo)得到好轉(zhuǎn)，多次尿蛋白檢測有所改善，尿蛋白定量低于3 g·24 h-1，血白蛋白水平一定改善；無效：尿蛋白及血白蛋白與治療前比較無大改變，腎病綜合征臨床表現(xiàn)未消除，腎功能無好轉(zhuǎn)。

1.6.6 安全性評價治療前后檢測患者肝功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖等指標(biāo)，記錄與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料使用例（%）表示，以χ2進(jìn)行檢驗；計量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，以t進(jìn)行檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血白蛋白和24h尿蛋白定量比較

見表1。

表1 2組治療前后血白蛋白和24h尿蛋白定量比較（±s，n = 41）

表1 2組治療前后血白蛋白和24h尿蛋白定量比較（±s，n = 41）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 血白蛋白/（g·L-1）2 4 h尿蛋白定量/（g·d-1）觀察組 治療前2 0.1 3±3.1 8 4.8 2±0.6 4治療后3 6.1 4±5.1 7#△1.1 9±0.2 3#△對照組 治療前2 0.3 5±3.3 1 4.7 5±0.6 0治療后2 9.8 9±4.0 8# 2.7 2±0.4 2#

2.2 2組治療前后膽固醇指標(biāo)比較

見表2。

表2 2組治療前后膽固醇指標(biāo)比較（±s，n = 41）mmol·L-1

表2 2組治療前后膽固醇指標(biāo)比較（±s，n = 41）mmol·L-1

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇觀察組 治療前7.52±0.955.21±0.731.72±0.28治療后4.87±0.62#△2.51±0.39#△2.51±0.41#△對照組 治療前7.46±1.035.14±0.671.76±0.32治療后5.76±0.68# 3.86±0.53# 1.83±0.32#

2.3 2組治療前后血糖指標(biāo)水平比較

見表3。

表3 2組治療前后血糖指標(biāo)比較（±s ，n = 41）

表3 2組治療前后血糖指標(biāo)比較（±s ，n = 41）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 空腹血糖/（mmol·L-1）糖化血紅蛋白/%觀察組 治療前 10.31±1.8913.98±2.468.85±1.85治療后 6.10±0.94#△ 8.03±1.25#△6.31±1.35#△對照組 治療前 10.33±1.8313.97±2.478.89±1.83治療后 7.89±1.02# 10.33±1.28# 7.70±1.37#餐后2h血糖/（mmol·L-1）

2.4 2組治療前后血尿素氮、血肌酐水平比較

見表4。

表4 2組治療前后血尿素氮、血肌酐水平比較（±s ，n = 41）

表4 2組治療前后血尿素氮、血肌酐水平比較（±s ，n = 41）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 血尿素氮/（m m o l·L-1）血肌酐/（μ m o l·L-1）觀察組 治療前8.2 9±1.0 1 1 4 5.6 1±1 5.5 0治療后5.8 5±0.8 3#△9 2.2 2±8.2 9#△對照組 治療前8.3 1±1.0 3 1 4 6.6 9±1 5.4 8治療后6.7 7±0.8 9# 1 1 5.2 0±1 0.2 2#

2.5 2組臨床療效結(jié)果比較

見表5。

表5 2組臨床療效結(jié)果比較（n = 41） 例

2.6 安全性評價

2組治療前后肝功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖等指標(biāo)均未出現(xiàn)異常。對照組治療期間發(fā)生惡心、嘔吐3例，腹痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.77%（4/41）；觀察組治療期間發(fā)生惡心、嘔吐1例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.88%（2/41）。2組不良反應(yīng)癥狀均較輕，用藥結(jié)束后自行緩解。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

腎病綜合征患者在臨床上主要表現(xiàn)為高脂血癥、肢體水腫、低蛋白血癥以及大量的蛋白尿[8-9]，若得不到及時有效治療，易引起血栓栓塞綜合征、嚴(yán)重感染甚至急性腎衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命安全[10-11]。糖皮質(zhì)激素主要由腎上腺皮質(zhì)合成和分泌，能夠阻止巨噬細(xì)胞吞噬抗原，阻礙免疫細(xì)胞增殖，抑制補(bǔ)體發(fā)揮免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)程度[12]。機(jī)體免疫低下或亢進(jìn)是腎臟病的重要發(fā)病機(jī)制，具體病理變化為免疫復(fù)合物沉積于人體內(nèi)，引起炎性細(xì)胞浸潤和增殖，故臨床上常使用糖皮質(zhì)激素抑制腎臟病病情發(fā)展。糖皮質(zhì)激素治療腎臟病，尤其是長期或大劑量應(yīng)用時，會抑制葡萄糖利用，促使肝臟中氨基酸、甘油、脂肪酸及乳酸增多，促進(jìn)肝糖異生，導(dǎo)致血糖升高，臨床診斷為類固醇糖尿病[13]。本病大部分患者在停用糖皮質(zhì)激素后，糖代謝紊亂會逐漸復(fù)常，但仍有部分患者糖代謝異常出現(xiàn)不可逆性，甚至轉(zhuǎn)化為糖尿病，需接受長期相關(guān)治療。目前，西醫(yī)治療腎病綜合征合并類固醇糖尿病以對癥治療為主。舒洛地特是治療腎病綜合征的重要藥物，其有效成分能夠透過腎小球濾過屏障，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血脂、抑制腎小球細(xì)胞凋亡、減少蛋白尿、改善腎臟血流灌注等作用[14-15]。鹽酸二甲雙胍片是目前臨床治療2型糖尿病的一線藥物，治療機(jī)制主要是促進(jìn)胰島素增敏，改善非胰島素依賴組織對葡萄糖的利用率，抑制肝糖原異生，降低肝糖的輸出效率，能夠從整體上改善患者體內(nèi)的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[16]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎病綜合征屬于“尿濁”“水腫”等疾病范疇，病因與腎、脾、肺臟有密切關(guān)系。三焦氣化不利，導(dǎo)致腎失開闔，肺失通調(diào)，脾失傳輸，進(jìn)而導(dǎo)致水濕內(nèi)停，濕濁內(nèi)生，氣機(jī)失暢。隨著病情發(fā)展，津液下泄，致陰津虧耗，氣陰兩虛，引發(fā)變證。故中醫(yī)認(rèn)為腎病綜合征合并類固醇糖尿病病機(jī)以氣陰兩虛、痰濁互阻為主，治宜補(bǔ)腎健脾、化瘀泄?jié)?。本研究使用的益腎降糖方中熟地黃、黃芪共為君藥，熟地黃益精填髓、補(bǔ)血養(yǎng)陰；黃芪補(bǔ)氣固表、消腫利水；二藥合用，補(bǔ)氣固表、益氣養(yǎng)陰。太子參、山茱萸、白術(shù)共為臣藥，太子參補(bǔ)脾益肺、益氣生津；山茱萸補(bǔ)肝益腎、固脫收澀；白術(shù)健脾補(bǔ)氣、利水燥濕；三藥合用，顯著增強(qiáng)補(bǔ)肝益腎、益氣生津之功。鬼箭羽、地錦草、六月雪、丹參、川牛膝、牡丹皮、芡實、陳皮、金櫻子共為佐藥，鬼箭羽、丹參活血化瘀、涼血消癰；地錦草清熱解毒；六月雪清熱利濕、活血消腫；川牛膝逐瘀通經(jīng)、利尿通淋；金櫻子、芡實滋陰益腎、收斂固澀；陳皮健脾理氣、燥濕化痰。炙甘草健脾益氣、滋陰養(yǎng)血、調(diào)和藥性，為使藥。全方共奏補(bǔ)腎健脾、化瘀泄?jié)嶂Α，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有保護(hù)腎組織、調(diào)節(jié)免疫力、促進(jìn)胰島素增敏及降糖的作用[17]；太子參有效成分能夠促進(jìn)胰島素分泌，提高胰島素耐受性和糖耐量，從而改善血脂和血糖水平；太子參還具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用[18]；山茱萸具有降糖、調(diào)脂、抗炎及增強(qiáng)胰島素增敏性作用[19]；白術(shù)有調(diào)節(jié)脂代謝、降血糖及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用[20]；鬼箭羽有調(diào)血脂、降血糖、改善腎臟血流量、降低尿素氮和血肌酐水平、減少蛋白尿及保護(hù)腎功能作用[21]；丹參具有調(diào)脂、調(diào)節(jié)免疫力、抗血栓、改善局部微循環(huán)、增強(qiáng)胰島素增敏性及保護(hù)腎功能作用[22]；金櫻子能夠通過抗炎、抑菌、抗氧化、調(diào)節(jié)脂代謝等途徑發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用，在多種腎臟疾病中具有較好的治療作用[23]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均降低（P＜0.05），且觀察組膽固醇和血糖指標(biāo)水平均低于對照組（P＜0.05），提示益腎降糖方聯(lián)合常規(guī)西藥治療腎病綜合征合并類固醇糖尿病，能夠更好地調(diào)節(jié)患者糖脂紊亂狀態(tài)。益腎降糖方中黃芪、太子參、山茱萸等多種中藥具有良好的降血糖和調(diào)血脂作用。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血白蛋白水平均升高（P＜0.05），24h尿蛋白定量均降低（P＜0.05）且觀察組血白蛋白水平高于對照組（P＜0.05），24h尿蛋白定量低于對照組（P＜0.05），說明在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎降糖方治療腎病綜合征合并類固醇糖尿病，能夠更顯著地提高患者血白蛋白水平，降低24h尿蛋白水平。血肌酐、尿素氮是常見的腎功能指標(biāo)，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，大分子蛋白物質(zhì)進(jìn)入到血液和尿液中，導(dǎo)致血肌酐、尿素氮水平異常升高。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血肌酐、尿素氮水平均降低（P＜0.05），且觀察組血肌酐、尿素氮水平降低幅度明顯大于對照組（P＜0.05），提示在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎降糖方治療腎病綜合征合并類固醇糖尿病，能夠更好地改善患者腎功能。益腎降糖方中的黃芪、太子參、鬼箭羽等中藥中的有效成分具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、改善腎臟血流量、降低尿素氮和血肌酐水平、減少蛋白尿及保護(hù)腎功能作用。

綜上所述，益腎降糖方聯(lián)合常規(guī)西藥治療腎病綜合征合并類固醇糖尿病，能夠有效調(diào)節(jié)血糖和膽固醇水平，降低24h尿蛋白定量，改善腎功能，且不良反應(yīng)少，療效顯著。