兩種干燥方式對恩格列凈壓片工藝的影響

＊張立江 古國峰

（國藥集團容生制藥有限公司 河南 454950）

恩格列凈片由勃林格殷格翰和禮來公司聯合開發，2014年5月在歐洲首次獲批，目前已在歐洲、美國、日本、俄羅斯等國家上市。2017年9月國內上市10mg和25mg，商品名為Jardiance?/歐唐靜?。恩格列凈片是一款新型口服的高選擇性鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進葡萄糖從尿液排出，進而降低糖尿病患者的血糖水平。由于SGLT-2抑制劑直接作用于血糖并且不依賴于β細胞功能和胰島素分泌，恩格列凈片適用于治療2型糖尿病。單藥治療時本品配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。當單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。當鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。公司擬以恩格列凈為模型藥物，以FDA公布的原研藥品作為參比制劑，開發一種恩格列凈片的制備工藝。實驗前期按照原研專利采用流化床干燥，發現干燥過程顆粒松散，細粉過多，壓片時出現片重不穩和粘沖等問題。故本實驗擬考察烘箱干燥和流化床干燥對恩格列凈壓片工藝的影響。以粉體學性質、質量評價、溶出曲線等指標，通過系列試驗評價不同干燥方式下恩格列凈壓片工藝，確定制備工藝。

1.儀器與試劑

(1)試劑

恩格列凈（江西同和藥業股份有限公司，20200602BJ）、乳糖（江蘇道寧藥業有限公司，2101001）、微晶纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司，B210109）、交聯羧甲基纖維素鈉（安徽山河藥用輔料股份有限公司，201110）、羥丙纖維素（亞什蘭中國投資公司，203167）、膠態二氧化硅（贏創特種化學（上海）有限公司，150032814）、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司，210553）、薄膜包衣預混劑（胃溶型）（上海卡樂康包衣技術有限公司，SH637076）、純化水（實驗室自制）。

(2)儀器

電子天平（型號：LK3202，南京伯尼塔科學儀器有限公司）、濕法混合制粒機（型號：Mini-CG，江蘇創志科技）、流化床（型號：FLZB-3.0，江蘇創志科技）、電熱鼓風干燥箱（型號：DHG-9240A，中儀國科（北京）科技有限公司）、水分測定儀（型號：HE53/02，梅特勒-托利多儀器（上海））、粉碎整粒機（型號：FZB-150，浙江小倫）、實驗室料斗混合機（型號：HLS-100，浙江小倫）、旋轉式壓片機（型號：ZPS8，上海信源）、硬度儀（型號：YD-35，天津市天大天發科技有限公司）、智能崩解測試儀（型號：BJ01，天發分析儀器）、溶出儀（型號：RC12ADK，天津市天大天發科技有限公司）、脫氣機（FAVO-25，上海富科思分析儀器有限公司）、高效液相色譜儀及其色譜工作站（型號：LC-2030C，島津公司）。

2.方法

(1)處方設計

根據CFDA、FDA、EMA發布的豁免BE的相關指導原則[1-4]：規格處方比例相似且體外釋藥曲線一致前提下，基于其中某一規格（通常建議為最高規格）的人體生物等效性試驗結果，采用體外藥學評價的方法豁免其他規格人體生物等效性研究。恩格列凈10mg和25mg處方比例相似，因此先針對恩格列凈片25mg規格制備工藝進行考察。參照FDA公布的恩格列凈片說明書和原研專利[5-6]，恩格列凈片處方組成見表1。

表1 恩格列凈片處方組成

(2)制備工藝

①恩格列凈片的制備

輔料羥丙纖維素和硬脂酸鎂過60目篩備用。依次將處方量的乳糖、恩格列凈、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、內加量微晶纖維素加入濕法制粒機中，攪拌+剪切轉速分別為180rpm/1200rpm，混合時間5min。采用霧化加液方式，設置霧化壓力為0.15～0.25MPa，加水量為片芯處方總量的25%（w/w）制粒至2min，整粒。采用不同干燥方式干燥，折算外加物料微晶纖維素、膠態二氧化硅和硬脂酸鎂用量，將折算后外加的微晶纖維素、膠態二氧化硅混合后和干燥后物料一起置于粉碎整粒機中進行二次整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片，包衣，即得。

②干燥

A.烘箱干燥制備工藝。將制粒后物料置于電熱鼓風干燥箱中進行干燥，設置干燥溫度為60℃，每隔30min翻料一次，干燥至水分含量不大于2.0%，干燥用時2h。

B.流化床干燥制備工藝。將物料轉移至流化床中進行干燥，設置干燥溫度為60℃，調節合適的風量，物料干燥至45℃左右，檢測水分，控制水分含量不大于2.0%，干燥用時40min。

(3)評價指標

通過檢測其粉體學性質、質量評價和溶出曲線評價制粒和壓片情況。

本品制劑處方工藝開發參照FDA相關文獻中的溶出方法開發新的溶出方法，匯總處方研究溶出方法及四種考察介質如下：

表2 制劑處方工藝研究考察用溶出方法

3.結果

(1)粉體學性質測定

由粉體學測定結果可知，烘箱干燥和流化床干燥顆粒均滿足粉體學要求，其中顆粒的休止角無明顯差別，烘箱干燥顆粒卡爾系數27%，流化床干燥卡爾系數22%，說明烘箱干燥顆粒流動性較好。烘箱干燥顆粒粒度分布大于80目占比40.15%，流化床干燥顆粒粒度分布大于80目占比21.04%，說明烘箱干燥較流化床干燥制備的顆粒粒徑較大，流化床干燥細粉較多。烘箱干燥耗時2h，流化床干燥40min，且流化床干燥崩解時限范圍較烘箱干燥更小，說明流化床干燥顆粒均勻，且節約時間。結果見表3。

表3 不同干燥方式粉體學測定結果

(2)質量評價

由結果可知，烘箱干燥和流化床干燥片劑質量無明顯差別。其中烘箱干燥崩解時限相差30s，流化床干燥崩解時限相差10s，流化床干燥崩解時限范圍較窄。結果見表4。

表4 不同干燥方式質量評價結果

(3)溶出曲線

由溶出曲線結果可知，烘箱干燥和流化床干燥片劑質量無明顯差別。結果見圖1～圖4。

圖1 不同干燥方式自制品與參比制劑溶出曲線對比-水介質-75rpm

圖2 不同干燥方式自制品與參比制劑溶出曲線對比-pH1.0鹽酸介質-75rpm

圖3 不同干燥方式自制品與參比制劑溶出曲線對比-pH4.5醋酸鹽介質

圖4 不同干燥方式自制品與參比制劑溶出曲線對比-pH6.8磷酸鹽介質-75rpm

4.討論

恩格列凈片屬BSC 3類藥物，具有高溶解度和低滲透性的特點。實驗室前期考察了崩解劑、稀釋劑、粘合劑、助流劑和潤滑劑用量對處方溶出曲線的影響，結果表明對片劑溶出曲線無明顯影響。實驗過程發現，該制劑處方難點在于制備工藝，按照原研專利流化床干燥，干燥過程顆粒松散，細粉過多，壓片過程出現片重不穩和粘沖等問題。通過對比烘箱干燥和流化床干燥發現，烘箱干燥顆粒卡爾系數和顆粒粒徑較大，說明烘箱干燥顆粒流動性好；烘箱干燥耗時2h，流化床干燥40min，且流化床干燥崩解時限范圍較烘箱干燥更小，說明流化床干燥顆粒均勻且效率高。對兩種干燥方式所得顆粒進行壓片、包衣，溶出曲線均與參與制劑一致，本次研究可對高溶解、低滲透性的BSC 3類藥物制備過程中的干燥方式選擇提供參考。