重型COVID-19與重型甲型流感患者早期臨床特征的比較

周 靜 馬曉燕 高 遠 汪莉萍

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)由SARS-CoV-2病毒感染引起，它屬于冠狀病毒中的β屬，臨床上分為輕型、普通型、重型、危重型，重型及危重型臨床癥狀較重[1]。而甲型流感屬于季節性流感，由甲型流感病毒感染所致，臨床分為輕型、重型、危重型。目前，國內外關于COVID-19與甲型流感臨床特征及實驗室指標的研究報道很多，甲型流感與COVID-19的發病時間有重合，且早期臨床表現相似，多表現為發熱、咳嗽、咳痰、乏力等，故從臨床表現很難將其區分，而對于重癥COVID-19和甲型流感患者來說，并發癥多，預后差，因此，有必要單獨比較重型患者的臨床特征及實驗室指標的差異，以便于早診斷、早隔離、早治療，預防重癥病例的發生。

對象與方法

1．研究對象：本研究收集了2019年12月～2020年3月徐州醫科大學附屬醫院、蘇州市第五人民醫院、揚州市第三人民醫院、無錫市第五人民醫院、鹽城市第二人民醫院、南通市第三人民醫院、常州市第三人民醫院、泰州市人民醫院、連云港市第一人民醫院等多中心收治的71例重型COVID-19確診患者(COVID-19組)及2019年1月～2020年12月徐州醫科大學附屬醫院收治的218例重型甲型流感患者(甲型流感組)的臨床資料。COVID-19患者的納入標準：符合國家衛生健康委員會辦公廳《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》的診斷與分型標準，包括重型(n=56)及危重型(n=15)[2]。甲型流感患者納入標準：診斷符合《流行性感冒診療方案(2020年版)》的診斷標準，共218例[3]。排除標準：①未做新型冠狀病毒核酸檢測及陰性者和未行甲型流感核酸檢測及陰性者；②未完成胸部CT檢查者；③活動性腫瘤患者；④長期服用免疫抑制劑治療患者。本研究經筆者醫院醫學倫理學委員會審批通過(倫理審批號：XYFY2020-KL016-01)，所有患者簽署知情同意書。

2．研究方法：本研究為回顧性研究，收集患者的基本信息及入院時第一次化驗、檢查結果，包括基本信息(性別、年齡)、基礎疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病、慢性肺病)、臨床癥狀(發熱、干咳、咳痰、氣促、呼吸困難、頭痛、咽痛、嘔吐、腹瀉、肌肉酸痛、乏力等)、化驗指標[白細胞計數(white blood cell, WBC)、紅細胞計數(red blood cell, RBC)、血紅蛋白(haemoglobin, Hb)、血小板計數(platelet, PLT)、中性粒細胞計數(neutrophil, NE)、淋巴細胞計數(lymphocyte, LY)、單核細胞計數(monocyte, MO)、中性粒細胞百分比(neutrophil%, NE%)、淋巴細胞百分比(lymphocyte%, LY%)、單核細胞百分比(monocyte%, MO%)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR)、血小板計數與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)、國際凝血標準化比值(international normalized ratio, INR)、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血酶時間(activated partial prothrombin time, APTT)、凝血酶時間(thrombin time, TT)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme, CK-MB)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、D-二聚體]、肺部影像學表現(肺部實變影、磨玻璃樣變等)，比較兩組患者在這些指標之間的差異。

結 果

1.一般資料：COVID-19患者中男性43例，女性28例，患者平均年齡為50.92±15.39歲，伴高血壓20例(28.2%)、糖尿病15例(21.1%)、冠心病2例(2.8%)、慢性肺病4例(5.6%)、腦血管病2例(2.8%)，主要表現為發熱、干咳、咳痰、腹瀉、乏力等癥狀；甲型流感患者中男性129例，女性89例，平均年齡為58.10±19.74歲，伴高血壓80例(36.7%)、糖尿病34例(15.6%)、冠心病27例(12.4%)、慢性肺病20例(9.2%)、腦血管病35例(16.1%)，主要表現發熱、咳痰、咽痛、肌肉酸痛、乏力等。兩組患者均無死亡病例。COVID-19組與甲型流感組患者在年齡、冠心病、腦血管病、呼吸急促、呼吸困難、頭痛、咽痛、腹瀉、肌肉酸痛方面比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)；在高血壓、糖尿病、慢性肺病、發熱、咳痰、嘔吐、乏力方面比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表1。

2.組間肺部影像學表現比較：COVID-19患者肺部無實變影1例(1.4%)，單側實變影7例(9.9%)，雙側實變影63例(88.7%)，磨玻璃樣變58例(81.7%)；甲型流感患者肺部無實變影5例(2.3%)，單側實變影39例(17.9%)，雙側實變影174例(79.8%)，磨玻璃樣變138例(63.3%)，兩組患者磨玻璃樣變情況比較，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 COVID-19與甲型流感患者一般臨床資料及影像學表現

3.組間實驗室檢驗結果比較：COVID-19組WBC升高低于甲型流感組(t=2.782,P=0.006)；兩組患者hs-CRP、D-二聚體均有明顯升高(t=3.675,P<0.001；t=2.564,P=0.011)；兩組患者NLR比較，差異有統計學意義(t=2.474,P=0.014)；兩組患者RBC、Hb、PLT、NE%、LY%、MO%、NE、LY、MO、MLR、PLR、INR、PT、APTT、TT、CK、CK-MB比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表2。

表2 COVID-19與甲型流感患者的實驗室指標情況

討 論

COVID-19由SARS-CoV-2病毒感染導致，主要經呼吸道傳播，病毒感染人體后可累及全身多器官系統，臨床上重型、危重型病例較多，有關研究發現，約25%的患者至少合并一種慢性疾病(高血壓、冠心病等)，其病死率約為2%[4～6]。甲型流感為季節性流感，由甲型流感病毒感染導致，也主要經呼吸道傳播，多于冬春季發病，輕癥者主要表現為上呼吸道感染等，重癥者也可累及多器官系統，甚至威脅生命[7]。

COVID-19與甲型流感的傳播時間有重疊，并且兩者在傳染源、傳播途徑等方面都相似，人群普遍易感[8]。因此，兩組患者性別、發熱等比較，差異無統計學意義。但通過本研究發現，重型甲型流感患者在冠心病、腦血管病這兩個基礎疾病的患病率明顯高于COVID-19患者，這可能是由于甲型流感屬于季節性流感，流感高發季時，人們對于甲型流感采取的防護措施低于COVID-19，患有冠心病、腦血管病的患者更多的暴露于甲型流感易感環境中，加之患有基礎疾病時機體免疫系統薄弱更易加速病毒的入侵[9,10]。重型COVID-19患者在臨床表現上多出現氣促、呼吸困難、腹瀉等癥狀，而重型甲型流感患者多表現為頭痛、咽痛、肌肉酸痛等癥狀，這可能與這兩種病毒感染致病的靶細胞及致病機制不一致有關，SARS-CoV-2主要通過病毒表現的一種Spike蛋白與集中分布于肺內Ⅱ型肺泡上皮細胞的血管緊張素酶2受體(ACE2)結合[11,12]。而甲型流感病毒通過血凝素與主要分布于氣管和支氣管的唾液酸受體結合進入機體的宿主細胞進行病毒的復制傳播[13,14]。因此甲型流感病毒感染的患者多表現為頭痛、咽痛等上呼吸道感染癥狀，而COVID-19患者的臨床癥狀相對不典型，主要表現為累及器官系統的相應表現。COVID-19與甲型流感均為病毒性肺炎，累及肺泡時有滲出表現，隨疾病進展病灶融合呈實變影，研究發現，重型COVID-19與甲型流感患者其肺部實變影率均更高，且COVID-19較甲型流感患者肺部磨玻璃樣變更明顯。

通過比較COVID-19與甲型流感的實驗室指標，筆者發現兩組患者數據在WBC、NLR、hs-CRP等反映機體炎癥程度的指標方面比較，差異有統計學意義。白細胞由粒細胞、單核細胞及淋巴細胞組成，當病原菌入侵機體時，白細胞穿過毛細血管壁，集中分布到病原菌入侵的部位，包裹、吞噬病原菌，從而達到清楚病原菌的目的[15]。淋巴細胞是參與人體免疫應答的主要效應細胞，其數量和機體的免疫能力以及防御能力密切相關，當其參與機體的免疫防御工作時，其數量會明顯下降[16]。而中性粒細胞也在機體的免疫防御過程中起到宿主防御、免疫調節等作用[17]。

NLR是中性粒細胞及淋巴細胞兩部分組成，同時具有中性粒細胞和淋巴細胞的變化特點，比使用單個實驗室指標在檢測價值方面更加穩定，能夠更加準確地反映炎性反應嚴重程度。hs-CRP是在機體受到感染或組織損傷時血漿中急劇上升的一種由肝臟合成的蛋白質，為炎癥急性期反應蛋白，在機體產生炎癥后，其水平會迅速升高[18]。本研究中重型甲型流感患者的上述3個指標均高于COVID-19患者，說明兩者在病毒入侵機體初期的免疫應答水平有差異，這提示在病毒感染早期甲型流感病毒相較SARS-CoV-2病毒更早、更迅速地引起機體免疫系統的激活，且導致更加明顯的炎性反應。

同時本研究分析發現，甲型流感患者與COVID-19患者D-二聚體水平均有明顯升高，且甲型流感患者D-二聚體升高程度大于COVID-19患者。D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解的功能，增高常見于繼發性纖維蛋白溶解功能亢進，如高凝狀態、彌散性血管內凝血、器官移植排斥反應、腎臟疾病、溶栓治療等。Yu等[19]研究發現，重癥COVID-19患者D-二聚體水平明顯升高，且>0.5μg/ml往往提示重癥感染。Wang等[20]研究發現在重癥甲型流感患者中，D-二聚體水平顯著升高，加大了血栓形成的可能，提示預后欠佳。由此可見，D-二聚體在重癥甲型流感與COVID-19患者中均有明顯升高，同時D-二聚體的升高往往表明病毒的嚴重感染及預后不佳，但通過本研究發現，二者的升高水平是不同的，因此，可以作為鑒別兩組重癥患者的依據之一。

綜上所述，結合這兩種病毒感染病例的臨床癥狀、基礎疾病及化驗、影像學相關指標，可加強對SARS-CoV-2、甲型流感病毒感染這兩種疾病的早期識別，為疾病的診斷和鑒別診斷提供科學依據，從而早期干預治療，減少重癥的發生率。但本研究仍存在一定的局限性。本研究設計是回顧性的，僅納入患者入院第一次化驗指標及一些基本資料，未納入住院治療后相關指標，研究數據有限，今后可納入更多數據進行研究予以進一步證實。