心理壓力與代謝相關脂肪性肝病的相關性研究

賈 晨 鞏 艷 韓懿晶 姜佳楠 劉唯正 張大旭 呂文平

代謝相關脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)影響著全球25%的人口[1]。據報道，未來MAFLD將成為全球肝硬化和肝細胞癌的主要原因，這將給整個社會帶來沉重的負擔[2]。已知MAFLD的發病涉及包括遺傳因素、機體代謝紊亂和生活方式在內多種因素的復合作用，而對于包括心理壓力在內的心理精神因素在MAFLD疾病發展中的作用以及MAFLD的心理干預方面研究較少[3]。本研究通過回顧性分析中國人群的大樣本量臨床資料，旨在分析心理壓力與MAFLD的相關性，為MAFLD的心理干預提供依據。

對象與方法

1.研究對象：分析2017年1月～2020年12月于中國人民解放軍總醫院行身體健康檢查的54349例參與者資料，在排除了因拒絕參與研究、問卷填寫不充分或丟失、脂肪肝診斷不清、有吸毒史者后共納入了19999例參與者。本研究已獲得中國人民解放軍總醫院醫學倫理學委員會的批準(倫理審批號：S2016-098-02)，所有研究對象均簽署知情同意書。

2.MAFLD診斷標準：MAFLD的診斷基于國際專家共識提出的亞洲人群診斷標準，即經超聲診斷為脂肪肝(輕度、中度和重度)，并且包括超重或肥胖(由BMI值判定)、2型糖尿病或代謝功能障礙(包括腰圍增加、血壓異常升高、甘油三酯異常升高、高密度脂蛋白膽固醇異常升高、糖尿病前期、HOMA-IR異常升高在內的至少2項代謝異常風險因素)在內的3個標準中至少1個的存在[4]。

3.一般資料收集：統計人口學特征(性別、年齡、學歷)、體格檢查數據(身高、體重、BMI、腰圍和血壓)、相關生化指標(甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素和高密度脂蛋白膽固醇等)。其中，收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg及自訴有服用降壓藥物史被定義為高血壓，空腹血糖≥7.0mmol/L被定義為糖尿病。

4.心理測量：由經受過專業培訓的人員在體檢當日向受試者發放PSS-14壓力感知量表(perceived stress scale, PSS)，并對量表用途和內容進行相關解釋說明，由受試者本人根據量表問題結合自身情況填選，填寫完畢后由專業培訓人員當場收回，并評估受試者自填寫量表之日起過往1個月內心理壓力水平。本量表已經被證實信度和效度良好，其a系數為0.78，量表的總分與各個項目之間的相關系數為0.37～0.53，表面的同質性與內部一致性比較高[5]。量表共包括14項，分為6個正向題目和8個反向題目，其中4、5、6、7、9、10、12、13題為反向題目。量表包括緊張感和失控感兩個維度，每項1～5分進行評分，相加得出總分，計算分值的方法為“從不”記1分、“偶爾”記2分、“有時”記3分、“時常”記4分、“總是”記5分，最終范圍14～70分，得分越高說明受試者心理壓力越明顯，最終PSS評分≥43被定義為高水平心理壓力。

5.統計學方法：應用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數(百分數)[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，對差異有統計學意義的指標進行Logistic多因素回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.整體受試人群的特征：男性13295例，女性6704例，平均年齡為48.68±8.49歲。

2.高水平心理壓力人群的特征：如表1所示，高水平心理壓力人群在整體人群中占比為34.5%(6908/19999)，平均年齡為46.3歲，男性占比為78.2%，女性占比為21.8%。

表1 9281例MAFLD人群一般臨床資料[n(%)]

3.MAFLD伴有高水平心理壓力人群的特征：在MAFLD人群中，高水平心理壓力人群占比為36.7%，平均年齡為47.3歲，男性占比為89.8%，女性為10.1%。

4.非MAFLD伴有高水平心理壓力人群的特征：在非MAFLD人群中，高水平心理壓力人群占比為32.7%，平均年齡為45.3歲，男性占比為67.0%，女性為32.9%。

5.心理壓力是MAFLD的危險因素：表2顯示了包含心理壓力在內的所有變量的的單因素分析結果。經過變量調整后的Logistic多因素回歸分析顯示，除男性、年齡≥60歲、BMI增高、糖尿病、吸煙史和飲酒史是MAFLD的危險因素外，心理壓力也是MAFLD的危險因素之一(OR=1.173，95% CI：1.093～1.259)。

表2 MAFLD風險因素的單因素回歸分析

討 論

1.MAFLD是復合因素介導的疾?。焊鶕喬尾⊙芯繀f會2020年臨床實踐指南數據顯示，MAFLD的發展主要與非健康飲食(富含飽和脂肪和膽固醇的高熱量飲食、富含果糖的軟飲料、高度加工食品)、超重/肥胖(亞太地區以中央型肥胖為主)、代謝綜合征、胰島素抵抗、腸道菌群失調和表觀遺傳因素有關[6]。這與本研究發現的BMI增高與合并糖尿病人群患MAFLD的風險較高一致。

表3 MAFLD的Logistic多因素回歸分析

2.心理壓力是MAFLD的危險因素：研究指出，全球14%疾病的發生可歸因于精神疾病的存在[7]。既往研究也表明，包括抑郁、認知壓力在內的心理精神因素與單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)間存在關聯，但尚無足夠證據表明以上心理精神因素與MAFLD間存在明顯關聯[8,9]。一項針對美國中老年人群的研究顯示，合并抑郁情緒的人群患MAFLD的風險更高[10]。這提示心理精神因素可能與MAFLD的發生存在某種關聯。

因此本研究基于中國大樣本量體檢人群數據，通過PSS-14壓力感知量表評估受試者的心理壓力水平(最終PSS評分≥43分被定義為高水平心理壓力)，以探究心理壓力與MAFLD間的相關性。

本研究結果顯示，高水平心理壓力人群在整個樣本人群中占比高達34.5%。多因素回歸分析結果顯示，高水平心理壓力人群患上MAFLD的風險是無明顯心理壓力受試者的1.173倍。

3.心理壓力與MAFLD間的相互作用機制：關于心理壓力和MAFLD間的關聯機制，目前暫無相關報道。既往研究薈萃分析了心理壓力等精神心理因素與脂肪肝相關疾病間的生物學聯系，這可能有助于研究心理壓力和MAFLD間的關聯機制。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸是由下丘腦、垂體和腎上腺組成的神經內分泌軸，其在調節生物體的環境應變方面發揮著關鍵作用，而糖皮質激素(glucocorticoid，GC)在其中起重要作用[11,12]。

壓力會增加GC的循環水平，陡增的GC一方面可引起游離脂肪酸、細胞色素P450 2E1(cytochrome P450 family 2subfamily E member 1,CYP2E1)含量的上升，造成活性氧(reactive oxygen species，ROS)蓄積和線粒體氧化損傷，導致肝內脂肪變性、炎癥和壞死[13～16]。另一方面，GC的增加可促進外周血細胞向肝組織遷移，提升諸如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和C-X-C基序趨化因子(C-X-C motif chemokine 10，CXCL10)等促炎性細胞因子水平[17]。這些炎性細胞因子可通過過度激活HTA軸反過來促進GC釋放增加，最終造成腸道通透性的增加，隨之而來的腸道細菌過度生長和易位則會導致脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平的升高，繼而作用于LPS的模式識別受體——Toll樣受體，介導炎性細胞因子的激活，如此反復造成惡性循環[17～20]。

相關研究顯示，可以通過將壓力分為壓力源、身體對壓力源的反應，以及這些反應的情緒影響3個部分來理解。一旦外界壓力源的總和超過了個體的閾值，壓力反應就會通過HPA軸和交感神經系統激活，而這種壓力反應的持續和延長會導致HPA失調，這可能導致了相關疾病的發生、發展[21]。在一項通過足部電擊建立小鼠慢性應激模型的研究中，研究者發現慢性壓力可導致小鼠體內甘油三酯和總膽固醇水平的升高，并伴有微泡型脂肪變性、小葉炎癥和氣球樣變性[22]。一項567例經活檢證實為NAFLD的臨床研究表明，抑郁情緒的嚴重程度與肝細胞腫脹程度間存在劑量依賴關系[23]。

4.MAFLD高風險人群心理壓力的評估和早期干預應得到重視：目前暫無MAFLD的有效治療藥物，而且既往Meta分析和本研究結果均表明心理精神因素在脂肪肝相關疾病的發展過程中起著重要作用，這提示治療MAFLD疾病本身的同時需要重視患者的心理精神健康。及時篩查出包括心理壓力在內的心理精神障礙人群并進行早期心理干預，可能有利于MAFLD的早期預防，而對于已確診為MAFLD的患者，在治療疾病本身的同時給予合適的心理干預可能有助于提升MAFLD的治療效果。而MAFLD診療指南中未見相關報道，這就導致醫生在臨床工作中容易忽視心理精神因素在MAFLD中的重要作用，不利于MAFLD的早期預防和臨床治療。因此，研究認為對于MAFLD高風險人群臨床上有必要積極評估心理精神健康狀態，做到早期預防和干預。

綜上所述，本研究基于中國體檢人群大樣本臨床資料，首次發現心理壓力是MAFLD的危險因素，結合既往Meta分析結論和MAFLD暫無有效治療藥物的現狀，提示在治療MAFLD疾病本身的同時需要結合心理治療，對于MAFLD高風險人群臨床上有必要積極評估心理精神健康狀態，做到早期預防和干預。但本研究尚未能明確心理壓力與MAFLD間是否存在因果關系，以及二者間相互作用的生物學機制；同時，本研究仍不可避免地受到回顧性研究本身難以闡明具體機制、問卷調查方式本身易受到回憶偏倚的限制，這在今后的研究中值得進一步拓展和細化。