非酒精性脂肪性肝病治療研究進展

王彩娥， 許文濤， 宮 建， 祁興順

1.北部戰區總醫院 消化內科，遼寧 沈陽 110016；2.沈陽藥科大學 生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽 110016

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)指在沒有大量飲酒(大量飲酒標準為每日飲酒男性≥30 g，女性≥20 g)的個體中，5%以上肝細胞出現脂肪變性，并排除造成肝脂肪變性的繼發性原因的疾病[1-2]。全球NAFLD患病率約為25%[3]，并呈持續上升趨勢。據報道，預計到2030年我國NAFLD患者總數將增至3.145 8億例[4]，給社會帶來巨大的醫療負擔。NAFLD在組織學上可分為非酒精性脂肪性肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)與非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)。NAFL僅表現為肝細胞脂肪變性而無肝細胞損傷；NASH表現為肝細胞脂肪變性，并伴有肝細胞氣球樣變和肝小葉炎癥，伴或不伴任何纖維化，易進展為晚期肝病[1-2]。NAFL常不需要任何藥物治療，僅通過減重和健康飲食即可實現治療的效果[4-5]。藥物治療通常應限于活檢證實為NASH特別是存在明顯纖維化(F2期及更高)的患者[2]，此類患者如果不采取有效的防治措施，NASH相關病死率將呈指數增長[6]。本文對NAFLD治療的研究進展予以綜述。

1 生活方式干預

生活方式干預包括飲食管理、運動鍛煉和減重，是唯一被證實有效的NAFLD療法，同時為NAFLD治療的基石[7]。

1.1 飲食管理 包括舊石器時代飲食、生酮飲食、地中海飲食、高蛋白飲食、植物飲食、低碳水化合物飲食和間歇性禁食等在內的多種飲食策略均對NAFLD患者的代謝指標有不同程度的改善[7]。由于大量低熱量、高蛋白或生酮飲食限于短期內，且存在體質量反彈的風險，因此各國指南并未對NAFLD患者膳食營養素的分配作出明確推薦，僅推薦攝入低熱量、低至中度脂肪、高膳食纖維飲食[1-2]。

1.2 運動鍛煉 運動可增強NAFLD患者胰島素敏感性、調節葡萄糖穩態并加快全身脂質氧化，繼而逆轉或減緩NAFLD進展，但最佳運動量、最佳運動強度及體育鍛煉對NAFLD患者代謝指標及組織學參數的改善程度尚存爭議[1-2]。有研究顯示，每周適度運動(如快走)時間≥300 min或每周劇烈運動(如在跑步機上跑步)時間≥150 min均可顯著降低纖維化進展(比值比0.53，95%可信區間0.34～0.82，P<0.05)[8]。

1.3 減重 飲食管理與運動為兩種最常用的減重策略，飲食管理輔以體育鍛煉對減重的效果優于單純飲食管理。減重可誘導NAFLD患者組織學改善，且改善程度與體質量減輕程度呈正相關，但指南并未對減重提供具體建議或正式方案[1-2]。Chalasani等[2]指出，體質量減輕至少3%～5%為改善脂肪變性的必要條件，如果要進一步改善NASH組織學特征，需更大程度的減重(7%～10%)。然而，只有不足50%患者能通過生活方式干預實現減重7%以上[1]。因此，采用藥物輔助治療是必要的。

2 藥物治療

2.1 維生素E 氧化應激被認為是NAFLD進展的主要因素[2，9]。維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，通過抑制肝活性氧的產生，改善肝損傷[9]。有研究證實，維生素E可改善NAFLD成人患者肝生化指標及組織學參數，但其應用劑量存在差異[2，9]。維生素E在NAFLD兒童患者中療效欠佳。有研究顯示，維生素E可顯著降低兒童NAFLD患者的低密度脂蛋白與總膽固醇水平，但并未明顯改善其他生化指標及病理組織學參數[9]。此外，長期服用維生素E會導致前列腺癌、戒斷反應、空腹血糖升高及轉氨酶升高等不良反應[1，9]，需進一步明確維生素E治療NAFLD的價值。

2.2 降糖藥 Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)被認為是NAFL進展為NASH、晚期纖維化和(或)肝硬化的最主要的危險因素之一，NAFLD常與T2DM并存，共同表現為脂肪堆積和胰島素抵抗[10-11]。一項橫斷面研究顯示，T2DM與肝脂肪變性及與肝纖維化相關[10]。吡格列酮通過調節糖脂代謝，增強胰島素敏感性，進而顯著改善NAFLD患者的生化指標和組織學參數(肝細胞脂肪變性和肝小葉炎癥)，但對肝纖維化的改善尚存在爭議[12]。吡格列酮可增加低血糖、下肢水腫、體質量增加、胰腺癌、膀胱癌、心力衰竭和女性骨折的發生風險[12]。然而，由于美國食品藥品監督管理局尚未批準任何藥物用于治療NAFLD，吡格列酮可作為NAFLD伴T2DM患者的一線治療藥物[1，8，12]。胰高血糖素樣肽-1激動劑(glucagon-like peptide-1，GLP-1 RAs)可改善NASH患者組織學參數、控制血糖并降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風險，但未能改善肝纖維化[12]。GLP-1 RAs具有良好的耐受性，但目前不能將其作為專門治療NAFLD或NASH的藥物[2]。索馬魯肽作為GLP-1 RAs中唯一的口服制劑，為NAFLD的一種有前景的治療選擇。由于NAFLD與T2DM存在密切聯系，許多治療T2DM的藥物正在被研究用于NASH治療中。

2.3 他汀類藥物 他汀類藥物通過抑制膽固醇合成，降低血清甘油三酯水平，改善NAFLD患者肝功能[12]。有研究指出，他汀類藥物對NAFLD患者肝損傷呈劑量依賴性保護作用，可顯著降低NAFLD患者肝纖維化的發生風險及全因死亡率[13-14]。他汀類藥物常見的不良反應是無癥狀性轉氨酶升高，但與肝病無關[14]。鑒于他汀類藥物良好的療效、安全性和耐受性，越來越多的專家推薦其用于治療合并CVD或血脂異常NAFLD患者[1-2]，并有望進一步擴大適應證。

2.4 法尼醇X受體激動劑 法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)激動劑通過抑制脂肪生成，增加葡萄糖氧化及直接/間接抑制肝星狀細胞激活，逆轉NASH及纖維化過程[15]，進而發揮治療NAFLD的作用。奧貝膽酸是首個進入臨床階段的FXR激動劑[15]。Younossi等[16]研究發現，奧貝膽酸可改善NASH患者肝生化指標，并具有呈劑量依賴性的抗纖維化作用，但患者生活質量并未顯著改善，主要不良反應包括瘙癢、體質量下降和膽結石[16]。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是一種被批準用于治療原發性膽汁性膽管炎的FXR激動劑。有研究指出，UDCA可降低NAFLD患者肝脂肪含量，調節血糖穩態，并預防動脈粥樣硬化的發生，常見不良反應包括腹瀉、惡心及頭痛[17]。盡管UDCA總體耐受性較好，但將其作為NAFLD一線治療藥物尚存在爭議[2]。FXR激動劑聯合其他藥物可能為一種治療NAFLD的選擇，但聯合治療的方案及療效仍需高質量的研究加以證明[15-17]。Aldafermin是一種工程化成纖維細胞生長因子-19類似物，通過抑制膽汁酸的合成調節葡萄糖穩態，進而在NAFLD患者中發揮抗炎及抗纖維化作用[18]。有研究表明，Aldafermin可顯著改善NASH患者的肝生化指標、纖維化參數及肝組織學表現，Aldafermin的組織學效應可能呈時間依賴性，但不具有劑量依賴性[19]。Aldafermin常見的不良反應為胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、頻繁排便和腹痛，但總體耐受性佳[18-19]。

2.5 水飛薊素 水飛薊素是從水飛薊果實中提取出的草本膳食補充劑，具有抗氧化、抗纖維化、抗炎和調節脂質代謝活性的作用，可改善NAFLD患者肝生化、組織學參數及代謝指標[20-21]。Wah等[21]指出，即使在2 100 mg/d的高劑量下持續給藥48周，水飛薊素仍具有良好的安全性和耐受性[21]。因此，水飛薊素可作為NAFLD的治療選擇。

2.6 甲狀腺激素受體-β激動劑 Resmetirom是一種選擇性甲狀腺激素受體-β(thyroid hormone receptor β，THR-β)激動劑，已被證實在降低甘油三酯和膽固醇、調節胰島素敏感性方面具有重要作用[22]。Harrison等[22]進行的一項36周的Ⅱ期多中心隨機安慰劑對照臨床試驗證實，Resmetirom可顯著降低NASH患者肝脂肪含量、炎癥和纖維化標志物及組織學參數，常見不良事件為胃腸道不良，特別是稀便，但總體耐受性良好。這為該藥進行的Ⅲ期臨床實驗奠定基礎，并使其有望成為NAFLD患者有前景的治療藥物之一。

2.7 瘦素 瘦素是脂肪組織產生的脂肪因子，作用于下丘腦，抑制食物攝入，調節能量平衡[23-25]。Akinci等[24]研究發現，經過12個月的重組瘦素—美曲普汀治療，NSAH患者代謝指標及組織學參數(除纖維化)顯著改善，常見不良事件包括低血糖和注射部位出現皮疹[24]。有研究指出，瘦素是連接NAFLD與胰島素抵抗相互作用的重要細胞因子，其水平與NAFLD嚴重程度呈正相關[25]。目前，該藥尚未被推薦用于NAFLD的治療。

3 手術治療

3.1 減重手術 減重手術可顯著改善NAFLD患者代謝指標與組織學參數，可持續減緩纖維化，但最佳手術類型尚不明確[26]。Rustgi等[27]指出，在嚴重肥胖(體質量指數>40 kg/m2)合并NAFLD患者中，減重手術可降低NAFLD相關癌癥的發生風險。

3.2 肝移植 肝移植是NAFLD終末期肝病患者公認的治療方法[2-3]，伴有肝衰竭和(或)肝癌的NASH患者是其移植候選者[13]。NAFLD移植候選者心血管風險增加，應對其進行正式的心臟病學評估，但評估標準尚未明確。“瘦型NAFLD”是指體質量處在正常范圍內的NAFLD，肝相關病死率約為肥胖NAFLD人群的兩倍，移植失敗風險與移植后10年的全因死亡率均更高[28-29]。嚴重肥胖患者具有更高的創面愈合不良及感染等并發癥發生風險，可能不適合肝移植[29]。此外，肝癌移植患者的存活率更低[3]。

4 總結與展望

目前，NAFLD的治療仍面臨巨大挑戰。生活方式是唯一被證實治療NAFLD的干預措施，但需長期堅持。某些藥物可用于NAFLD合并特定疾病的患者，但安全性仍存爭議?，F有多種NAFLD的干預措施正在開展Ⅲ期臨床試驗，但未來仍需探索阻止NAFLD發病率持續增長的有效策略，以減輕社會醫療負擔。