隊列研究在針灸領域應用的實踐與思考

王佳佳，裴麗霞，孫建華?

（1.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210004；2.南京中醫藥大學針藥結合教育部重點實驗室，江蘇 南京 210023）

作為流行病學觀察性研究的一種方法，隊列研究早期主要應用于探索與疾病發生相關的病因或危險因素，后經發展，也應用于研究醫療防治措施干預的效果。本文在對隊列研究的基本概念和設計方法進行闡述的基礎上，進一步論述其在針灸研究領域的臨床應用價值和優勢，為針灸臨床研究選擇恰當的研究方法提供參考和依據。

1 隊列研究概述

隊列研究是通過觀察暴露于不同危險因素的人群或不同防治措施患者的結局，主要用于探討分析危險因素、防治措施與疾病發生或結局之間的因果關系［1］。隊列研究最早用于研究與疾病發生相關的病因或危險因素，是由因到果的研究，至20世紀80年代，其研究重心也從疾病發生逐漸轉為對治療結局的評價［2］。根據設計方向，可以將其分為三類，分別為前瞻性、回顧性和回顧-前瞻性。

在循證醫學中，隊列研究療效評價的證據等級為中級證據，僅亞于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的臨床研究證據。近15年來，國內陸續設計并開展多中心、大樣本的前瞻性臨床研究，對多種慢性疾病進行療效評價，包括腫瘤、冠心病、功能性消化不良、亞健康等［3］。RCT 研究設計要求較高，需同時做到試驗的同步性、條件的一致性。針灸領域的RCT 研究目前仍然存在一些不足，首先針灸這一中醫干預措施，其特點為辨證論治，多因個體化差異而調整，是復雜的綜合治療；其次因為RCT 研究限制因素較多，可能得到與臨床實際不符的結果；再次RCT 研究在臨床實施過程中，患者對治療措施有選擇偏愛，盲法實施困難。隊列研究雖在循證醫學的證據等級中低于隨機對照試驗，但其不涉及隨機分組及盲法，評價結局指標相對簡單且易于測量，近年來在針灸領域的應用逐漸受到重視。隊列研究也存在一些不足，如易出現混雜和失訪［4］，另外，因所需研究對象的數量不易達到，隊列研究不適于觀察事件發生率過低的疾病研究［5］，故臨床中對隊列研究的設計及應用要綜合考慮。

2 隊列研究在針灸領域的應用與實踐

2.1 腦血管疾病

隨著近些年國民生活水平的提升，人口老齡化程度不斷加深，腦血管疾病的發生率也逐漸升高［6-7］。基于腦血管疾病的高病死率，即便是幸存者也有過半患者存有后遺癥，且生活自理能力差，故通過對腦血管疾病進行預防以及減少疾病后遺癥以提高國民生活質量。近年來越來越多的研究者開展了針灸治療腦血管疾病的有關隊列研究，其治療效果也得到研究者的認可，針灸作為一種安全性高的補充替代療法受到醫家們的青睞。有研究者采用前瞻性隊列試驗設計評價不同時機介入針刺對于急性期腦卒中肢體功能障礙患者的臨床療效，均表明針刺介入時機是影響患者肢體殘障狀態及運動功能恢復程度的重要獨立因素，發現早介入針刺的療效優于晚介入針刺，更有利于患者的日常生活能力的恢復，這都為腦卒中的早期針刺介入提供了依據［8-9］。焦卉朵等［10］通過回顧性隊列研究得出針刺與康復訓練配合治療腦卒中患者，可以通過加速患者腦血管血流速度，減少壓強阻力，從而達到治療上肢及手功能，恢復日常生活活動能力的目的，表明針刺與康復訓練在共同治療上肢功能障礙的神經功能恢復方面是有效的。韓靜旖等［11］通過多中心回顧性隊列研究發現針藥聯合是改善腦梗死患者肌力的有效方法，且為真實世界中針藥聯合治療的總有效率明顯優于非針藥聯合組提供了證據。SHIH等［12］采用回顧性隊列研究，提出接受針灸治療與未接受針灸治療相比可有效降低缺血性中風患者的中風復發率。有研究采用隊列研究的方式證實了針刺可有效降低腦卒中患者繼發其他疾病的風險，故針灸可以干預疾病的動態變化，作為預防治療的手段。如MAO 等［13］采用前瞻性隊列研究發現針刺聯合標準吞咽訓練是治療腦卒中后吞咽困難的有效方法，并且提出需對針灸治療腦卒中后吞咽困難進行進一步研究。TSENG等［14］采用隊列研究發現在控制了潛在的混雜因素后，中風后針灸可降低抑郁癥的風險。CHU 等［15］回顧性調查了針灸對保護中風患者免受癡呆癥的潛在影響，結果發現接受針灸治療的中風患者患癡呆癥的風險降低。YANG 等［16］采用一項全國性的回顧性隊列研究，提出針灸與未針灸比較治療可降低卒中患者尿路感染風險。一項傾向評分匹配的隊列研究［17］調查了抑郁癥患者針灸治療與發生卒中風險之間的關系，結果顯示針灸降低了抑郁癥患者發生中風的風險。QIU等［18］采用傾向評分匹配隊列研究，分析針灸與中風患者失眠的關系，得出針灸治療可降低腦卒中患者失眠的風險。

現代醫家運用隊列研究探索針灸作為輔助替代療法在預防腦血管疾病及治療腦血管疾病后遺癥的臨床療效及安全性；同時，基于隊列研究具有研究周期較長的特點，在臨床實踐中監測腦血管疾病的動態變化，預測預后，對針灸早期介入治療，提高臨床療效，減少后遺癥，提高患者生活質量，在臨床上有很重要的應用價值和指導意義。

2.2 疼痛性疾病

頸、腰椎及骨關節疾病作為骨科常見病，是引發患者肩頸及腰腿疼痛的主要原因，不同程度影響患者的正常生活和工作。針灸、推拿、理療、外敷、牽引和內服等非手術治療是大部分患者的選擇，其中針灸治療操作簡單，對此類疾病效果明顯，且無副作用，具有較高的安全性［19］。張旭［20］采用前瞻性隊列研究探討電針深刺“腰突五穴”對比常規西醫保守治療腰椎間盤突出癥的療效，結果顯示電針深刺“腰突五穴”的療效優于常規西醫保守療法，并且有特定的優勢患者群。LIU等［21］將電針深刺與骨科常規治療腰椎間盤突出癥相比，為臨床研究人員提供了電針深刺的安全性和遠期療效的證據。宋昱慧［22］的前瞻性隊列研究通過對比電針結合紅外線與非手術非針刺這兩種方法治療腰椎間盤突出癥，發現前者療效顯著，且有遠期療效，在一定程度上可以延緩下一次腰痛的急性發作。EDWIN［23］回顧性地調查研究了腰部的鍛煉方法與針刺療效的內在關系，提出進行背部鍛煉可能導致腰痛的頻繁發作，故背部鍛煉是導致腰痛加重的一個危險因素，而針刺治療是對亞急性非特異性腰痛有效的治療方案。PENG等［24］采用回顧性隊列研究發現針灸和糖皮質激素都對肱骨外上髁炎有效。然而，經過6 個月的治療，慢性肱骨外上髁炎患者針刺療效超過了皮質類固醇注射。一項為期6年的關于針灸治療頭痛的回顧性研究［25］在真實世界的臨床條件下比較針灸和預防性藥物治療對患者頭痛頻率的影響。結果表明，這兩種治療方案在真實世界的臨床環境中可同樣有效地預防頭痛。

除了研究臨床療效，對于此類慢性疼痛性疾病，另外有研究者在衛生經濟學方面進行了探索。TSAI等［26］通過收集長達10年的全國隊列研究的真實數據，得出針灸減少偏頭痛患者的醫療支出。對于衛生政策制定者來說，鼓勵患者應用針灸和西醫結合治療偏頭痛可以減少成本。一項回顧性隊列研究［27］也證明了針灸可降低偏頭痛患者長期隨訪期間的醫療費用和患抑郁焦慮風險。兩項回顧性隊列研究分別探討了針灸治療與膝骨關節炎［28］、腰椎間盤突出癥［29］手術率的關系，得出針灸治療與這兩種疾病的較低手術率相關。

基于隊列的臨床研究證實，針灸在緩解疼痛方面作用顯著，可降低因疼痛所引起的腰椎疾病、膝骨關節炎等疾病的手術率，緩解患者的疼痛及其他臨床癥狀，提高生活質量，且副作用少，具有更高的安全性，并具有一定的衛生經濟學優勢。

2.3 女性不孕

近年來，針灸在女性群體中越來越受歡迎，在婦科疾病的應用也逐漸增多，特別是女性不孕癥已成為西方國家針灸治療的最佳適應癥之一［30］，已有針灸作為干預措施應用于卵巢早衰、輔助生殖等方面的隊列研究。針灸治療卵巢早衰是通過促進人體垂體促性腺激素的分泌，調節體內激素水平，以改善卵巢功能，且具有較好的長期效應。熊芝怡等［31］采用前瞻性隊列研究探索了針刺與藥物對卵巢儲備功能低下患者生殖激素的影響，結果顯示電針可影響促卵泡生成素、促黃體生成素、雌激素水平的調節，電針與口服藥物對生殖激素水平變化的影響無統計學意義。楊福霞等［32］采用前瞻性隊列研究評價“調經促孕十三穴”針刺法對卵巢儲備功能的影響以及對卵巢儲備功能減退患者的臨床療效，結果顯示針刺“調經促孕十三穴”可以通過調節性激素，有效改善患者的卵巢儲備功能，提高患者的妊娠率。王飛等［33］采用前瞻性隊列研究探討了針刺治療卵巢早衰的臨床療效及作用機制，結果顯示針灸可能通過提高雌激素的水平，能在一定程度上改善卵巢早衰患者月經及圍絕經期癥狀。首次提出電針可提高體外受精的臨床妊娠率的報道在1999年，自此之后，針灸在輔助生殖技術中的臨床應用逐漸增多，并得到了臨床醫師和不孕不育患者的廣泛認可。近年來有回顧性隊列研究發現，未進行基因篩查的自體胚胎冷凍胚胎移植中添加針灸可增加出生結果［34］。

中醫學對不孕癥已有較長時間的研究，建立了相關理論體系，具有豐富的臨床實踐經驗。因此，未來在攻克全球不孕不育的醫學難題上，除了應用現代輔助生殖技術外，還應結合中醫學的優勢，發揮更好的治療效果。

2.4 其他疾病

隊列研究在針灸領域還涉及其他疾病。如吳博欣［35］用隊列研究探討地倉頰車互透提拉針法治療周圍性面癱的臨床療效，結果顯示地倉頰車互透提拉針法在改善周圍性面癱癥狀、提高患者生活質量方面可能優于單純常規針刺方法。SEO等［36］通過比較針灸組和對照組之間的收縮壓和舒張壓變化來評估針刺的效果，調查針灸治療患有高血壓前期和1 期高血壓的絕經后婦女的降壓效果和安全性。CHIU等［37］研究發現，針灸在減輕頭暈和眩暈的不適和VAS 方面具有顯著的即時效果，為針灸治療急性眩暈的有效性和安全性提供了臨床證據。SUI 等［38］基于真實世界數據檢驗針灸治療與2 型糖尿病病死率之間的關聯，結論顯示針刺聯合其他藥物與糖尿病患者病死率呈負相關，但無統計學意義。HUANG等［39］基于人群進行回顧性隊列研究，調查有和沒有接受針灸治療抑郁癥患者的帕金森病發病率，結果顯示針灸治療顯著減少了抑郁癥患者帕金森病的發展。

3 隊列研究在針灸領域應用的特點

3.1 探討針灸治療的優勢病種

通過大樣本量的隊列研究得出，針灸在治療腦血管疾病、疼痛類疾病、不孕癥等婦科疾病及各種慢性功能性疾病方面效果明顯。并且可以在施治過程中充分發揮針灸整體調節、辨證論治的特色，在一定程度上降低終點事件發生率、減少繼發病及并發癥、延長患者生存期、提高生活質量。目前越來越多的慢性難治性疾病發展成為臨床常見病，也趨向流行病，易形成隊列進行研究；且臨床實踐中治療多樣化，隊列研究的特點就是無隨機分組，不采取盲法，允許個體化治療，允許較長時間的隨訪觀察，可以更好地反映真實診療環境中針灸干預的臨床效果。因此在隊列研究的設計中，針灸多作為補充替代療法應用于治療慢性難治性疾病的研究。

3.2 評價針灸的實際臨床療效

隊列研究的結局指標如生存率、病死率等，相對簡單且易于測量，在治療措施方面，比RCT更滿足患者的選擇偏愛，符合針灸辨證論治、因人制宜的特點，更接近“真實世界”［40］。近年來研究者們設計了大量隊列研究評價針灸臨床療效，在心腦血管疾病評價中，隊列研究能夠實現對患者的長期隨訪，觀察針灸長期療效，通過腦卒中復發情況、肢體癥狀改善情況等指標評價針灸臨床療效；在疼痛類疾病方面，隊列研究常通過評價癥狀緩解程度，與對照組相比的手術率、不良反應發生率及生活質量評價等進行針灸臨床療效評價；在婦科疾病方面，運用隊列研究發現針灸治療可有效改善卵巢儲備功能，緩解絕經期患者癥狀。對于常規藥物無效的患者，針灸常作為替代療法進行使用，或作為輔助治療，減少西藥的使用，具有更高的安全性。系統評價針灸臨床療效研究得到越來越多研究者們關注與重視，可以為針灸治療相關疾病的臨床指導提供研究證據。

3.3 篩選較優的治療方案

篩選最優的治療方案，即通過大樣本的隊列研究，可以探討針灸最佳方案，為臨床治療提供證據，如確定針灸具體的穴位、治療的頻率、針灸時長以及是否采取針藥合用等聯合治療。一般試驗性臨床研究能夠在理想環境下系統地對不同治療方案的治療效果進行對比，但在實際的針灸臨床實踐中，由于患者病情變化復雜，個體差異性不可避免，對患者采取的干預措施難以保證統一，故一般會采用大樣本量的隊列研究，比較實際臨床實踐中不同治療方案之間的療效差異，選擇較優的治療方案為臨床治療提供指導。

4 隊列研究在針灸領域應用的思考

針灸療法是中醫學一種重要的治療方法，受到了國內外研究者的青睞，在臨床實踐過程中，由于個體差異，針灸因人制宜，有各種各樣的因素會影響到針灸的臨床療效，除了患者自身的各種因素，還包括針灸方面的相關因素。應用隊列研究，可以探討這些影響因素與針刺療效之間是否或在多大程度上具有關聯性，并探討在不同影響因素及個體差異的存在下針灸療效和結局有何改變，從而有助于為針灸這一傳統外治法的有效性及科學性提供證據，有利于全面了解隊列研究在針灸相關領域的熱點及趨勢。本文通過整理分類并分析相關文章，證明了將隊列研究應用于針灸領域是可行且具有前景性的，值得研究者進一步推廣應用。這些隊列研究試驗結果都能得出“針灸有效”的結論，表明了隊列研究由于能夠真實模擬臨床實踐環境，有利于針灸方面在實際臨床環境的研究。隊列研究的獨特優勢即表現為更貼近實際診療過程，在診治過程中以患者為中心而不僅僅看重疾病相關指標或結局指標，適合中醫藥復雜干預、個體化辨證論治的診療特點，是一種更接近真實診療實踐的觀察性研究方法［41］。當然隊列研究自身也存在局限性，包括樣本量大、研究周期長、開放度高、允許偏倚等特點帶來的數據缺失等問題。由于針灸臨床研究本身及隊列研究方法的局限性，隊列研究在針灸相關領域的研究應用目前仍然是初期階段，為提高研究質量，達到指導臨床的目的，還需要科研工作者的不斷探索與努力。