生酮飲食與慢性疾病的研究進展

陳夢婷 綜述，龍 敏 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院內分泌科，重慶 400010)

20世紀60年代，生酮飲食(KD)在治療小兒難治性癲癇、減輕體重、降低體脂率方面取得了令人滿意的效果。近年來，KD的治療領域擴展到代謝疾病、心血管疾病、多囊卵巢綜合征(PCOS)及呼吸系統等。一系列臨床數據證實，KD在治療高血糖、高脂血癥和胰島素抵抗(IR)方面有積極作用。同時，相關的研究證據直接或間接表明，KD可能在改善及治療代謝紊亂有一定效果，在降低慢性疾病的發生及并發癥的防治方面也有一定作用。如何在保證安全的同時兼顧令人滿意的臨床療效，是實施KD的臨床研究重點。本研究將通過分析國內外相關試驗研究結論，探討KD實施及實施過程中的潛在風險。

1 KD概述

KD的作用基礎是生物學的饑餓原理。人在饑餓期間，脂肪會作為主要的能量來源，取代葡萄糖和其他碳水化合物，使人體的供能方式發生轉變[1]。血液中游離脂肪酸(FFA)在肝臟的線粒體基質中通過有氧氧化轉化為乙酰乙酸，乙酰乙酸自發脫羧為丙酮，或經酶解轉化為b-羥基丁酸鹽[2]。乙酰乙酸、丙酮、b-羥基丁酸統稱為“酮體”，其可以通過血腦屏障，成為大腦和其他組織燃料來源。

2 KD比例

KD是一種需要專業人員指導，以高脂肪和極低碳水化合物為特點的飲食方式。多年以來，KD方案臨床上多使用經典KD、改良阿特金斯飲食(MAD)、中鏈甘油三酯(MCT)飲食或改良的MCT飲食、低血糖生成指數治療(LGIT)這4類[3-6]。在實行KD過程中，需要嚴格按照方案中指定的三大元素比例，注意避免攝入某些藥物、調味料、加工食品等中的添加糖，避免碳水化合物的過量攝入。

3 KD與疾病

3.1肥胖 肥胖是威脅人類健康的世界性問題。2016年，世界衛生組織調查報道，全球成年人超重和肥胖比例分別超過39%和13%。近年來，隨著人們對飲食與健康關系的進一步認識，部分學者將重心轉移到KD的研究上，分別將極低碳水化合物生酮飲食(VLCKD)與低脂飲食、美國標準飲食比較，低碳水化合物飲食(LCD)與低脂飲食比較。試驗結果表明，VLCKD、LCD在降低體重、體重指數(BMI)上能取得更好的效果。KD在減輕體重方面能夠有如此顯著的效果，一方面是由于KD使體內產生大量酮體，抑制促胃泌素釋放進而提升機體飽腹感[7]，而KD具有特殊營養構成，大量的脂肪攝入也會給患者帶來更強的飽腹感，從而減少進食次數或進食量。另一方面，KD使人體的代謝方式轉變為脂肪代謝，機體內糖異生作用均加大了脂肪的消耗。另外，胰島素分泌減少，脂肪合成受到抑制，也可能是導致體重減輕的機制之一。

3.22型糖尿病 高鹽、高油、高糖是我國居民飲食現況。長期攝入大量的糖和精制碳水與2型糖尿病的發病率增高相關，同時還會增加IR的風險。在治療2型糖尿病時，KD限制了碳水化合物的攝入，直接導致循環中的血糖降低和血糖波動減少[8]，反饋性地減少胰島素的分泌；配合抗阻運動能有效地增加機體對胰島素的敏感度，改善IR。SASLOW等[9]將KD與中碳水、限制卡路里、低脂飲食對比，KD降低糖化血紅蛋白水平、體重效果更顯著。多中心隨機臨床試驗將KD與低熱量飲食對比[10]，發現KD具有良好的安全性和耐受性。PARTSALAK等[11]通過隨機交叉試驗發現，KD可以迅速穩定血糖，減少血糖波動，顯著改善空腹胰島素水平。朱兵等[12]將KD與運動相結合后，發現能更好地控制體重、甘油三酯、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平。

若2型糖尿病患者沒有早期對血糖進行干預，胰島素相對或絕對不足，體內拮抗胰島素的因素增多時，會出現以高血糖、高血酮(通常大于3.0 mmol/L)、高尿酮、水電解質紊亂、酸堿失衡為特征的嚴重病理狀態——糖尿病酮癥酸中毒，危及生命。同樣是血酮水平升高，KD下的酮癥屬于營養性酮癥，區別于營養性酮癥的血酮水平通常控制在0.5～3.0 mmol/L，多伴有血糖水平的降低且血pH值正常。糖尿病患者在使用KD的過程中，由于酮體為酸性物質，大量酸性物質存在于血漿中，可能發生代謝性酸中毒，因此建議同時食用堿性物質，或加用碳酸氫鈉等藥物輔助治療，大大降低酸中毒風險。

3.3心血管疾病 發生心血管疾病的重要危險因素之一是血脂異常。當血脂發生異常時，大量氧化低密度脂蛋白(LDL)進入血管內膜，血管壁內的巨噬細胞對氧化LDL敏感度極高，特異性吞噬氧化LDL-P，經過一系列處理后，沉積于血管內壁變成粥樣斑塊。急性心肌梗死則是血脂異常所致最嚴重的心血管意外。血脂的改善對于延緩管腔內粥樣斑塊的形成，降低心肌梗死、卒中的發生率都有顯著的效果。KD雖是一種高脂飲食(HFD)，但有研究表明，與限能平衡飲食比較，超重患者進行KD后，體脂、血漿三酰甘油、總膽固醇、LDL更低，HDL水平、胰島素敏感度更高。VICTORIA等[13]對11項隨機對照研究進行meta分析，結果顯示，與低脂飲食組比較，KD組血漿三酰甘油、LDL-C下降幅度較大且能夠提高HDL-C水平。

KD減少了碳水化合物的攝入量，使血糖處于較低水平，降低了體內胰島素水平。體內較少的胰島素只能激活少部分3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶，使內源性膽固醇合成減少，大量外源性膽固醇和脂肪能夠抑制內源性脂類物質的合成。這可能是KD降低血漿三酰甘油和總膽固醇的機制之一。

3.4癲癇 經研究證明，KD對癲癇治療的療效顯著。臨床上，大約有20%以上的癲癇病會演變為難治性癲癇。在難治性癲癇的治療方案選擇上，KD作為一種耐受性、安全性及有效性較高的治療方式，受到臨床重視。單用KD治療難治性癲癇可能與下列機制有關。(1)酮體具有抗驚厥或穩定神經細胞膜的作用。(2)KD可降低已激活A1受體表達,使腺苷水平增加,從而抑制癲癇發作。(3)KD通過抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)活性和通路,發揮抗癲癇作用。(4)KD代謝產物2-脫氧-D葡萄糖可以抑制糖酵解,對抗癲癇發作。藥物輔以KD聯合治療癲癇，需注意KD對藥物代謝的影響：與苯巴比妥或苯妥英鈉聯合應用的患者血藥濃度明顯增高；與丙戊酸聯合應用會導致肝毒性；與碳酸酐酶抑制劑(托吡酯、乙酰唑胺、唑尼沙胺)聯合使用時，患腎結石的風險明顯增高。

3.5其他疾病

3.5.1腫瘤 大多數的腫瘤細胞以糖酵解的方式產能。SEYFRIED等[14]研究發現，腫瘤的生長速度與血糖水平成正比。KD可使血糖處于較低水平，有效抑制腫瘤細胞增殖。CHAMP等[15]的研究也發現類似的結果，并認為KD降低血糖和減少糖酵解作用，進而阻斷腫瘤細胞的存活方式。FINE等[16]在10例晚期腫瘤患者原有的治療基礎上，加以KD輔助治療4周后發現，KD具有延緩晚期腫瘤發展的作用。

3.5.2骨質疏松 KD是一種特殊類型的HFD，已有大量的試驗證實HFD對骨代謝有負向調節效應。SHU等[17]通過HFD喂養小鼠，發現小鼠體內破骨細胞增多，骨破壞增強。LU等[18]研究提示，HFD飼養的小鼠，骨髓間充質干細胞成脂分化,抑制了成骨分化。GAUTAM等[19]根據性別、飲食方式將小鼠分為4組，最后發現HFD喂養的雄性小鼠血脂升高、骨量流失更明顯。雖然KD在碳水化合物方面與HFD區別較小，也沒有相關研究得出KD與骨質疏松存在直接關系，但在應用KD治療耐藥性癲癇病的過程中，存在患者骨礦物流失的病例。CHRISTINA等[20]發現，KD使血液中多種微量元素(例如鈣、磷、鎂、硒)水平常低于正常值。

3.5.3呼吸系統疾病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性呼吸道疾病，常表現為肺功能呈進行性下降。因此，作者可以通過改善患者肺功能來減輕COPD的癥狀，減緩病情發展。碳水化合物、蛋白質、脂肪作為人體必需的三大營養素，在進行有氧化過程重，脂肪的呼吸商最低，為0.71。而呼吸商越低，肺的負擔最輕。KD使人體以脂肪代謝為主，這對減輕肺負擔、改善肺功能有一定的幫助。肺泡表面活性物是一種特殊的磷脂，幾乎全部來自飽和脂肪酸。KD中攝入的優質脂肪中包含有飽和脂肪酸，可以充當肺部的“天然活性劑”。《營養》上的研究也證實，飽和脂肪酸攝入的增加可以改善COPD患者的肺功能。肺癌是發病率和病死率均較高的惡性腫瘤。研究發現，長期進行高升糖指數的飲食會導致機體產生IR，使肺癌的患病風險提高49%[21]。KD能夠有效改善IR，降低肺癌患病率。KD執行一段時間后達到穩定階段，體內會生成一定量的β-羥基丁酸酯。β-羥基丁酸酯通過抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)炎性小體的釋放來發揮抗炎作用[22]，從而改善呼吸道炎癥情況。此外，KD可以降低呼吸道黏液分泌[23]，對于改善哮喘患者的病情有一定幫助。耶魯大學醫學院的一項小鼠實驗發現，KD能增加肺部的一種特定類型T細胞的數量[24]，從而提高細胞免疫功能。另外，研究發現KD有助于維生素D的吸收，能夠間接提高免疫力，預防感染發生。

3.5.4PCOS PCOS患者多伴有高胰島素血癥、高雄激素血癥。PCOS患者血漿中較高濃度的胰島素可以直接上調17α-羥化酶的活性,促進雄激素前體的合成，從而使血漿中雄激素增加。較高的雄激素水平是造成低排卵或不排卵的原因之一。高胰島素水平還能夠通過下丘腦-垂體-卵巢軸,促進促性腺激素釋放激素的釋放,使黃體生成素/促卵泡激素比例升高,卵巢雄激素的合成和分泌增加,最終抑制卵泡發育成熟。PHY等[25]報道,對PCOS患者進行為期8周的KD干預，發現KD能顯著改善PCOS患者的IR、高雄性激素血癥。

3.5.5非酒精性脂肪肝 《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018版)》指出[26]，非酒精性脂肪性肝病的防治以改變當前不良的生活習慣、達到標準BMI范圍等非藥物治療為主，暫無針對性藥物。佛山市第一人民醫院脂肪肝中心對30例非酒精性脂肪性肝病患者采用柔性KD治療，患者的肝臟脂肪水平、內臟脂肪面積、血脂、尿酸等均有顯著下降，其中有7例患者成功治愈了脂肪肝。對比試驗中發現，普通飲食組的逆轉率為6.7%，生酮組則高達23.3%。未來，KD療法或可成為非酒精性脂肪肝的有效治療手段之一。

4 KD的注意事項

KD作為對輔助甚至替代藥物治療的一種飲食療法，有著悠久而多變的歷史。KD運用已有近百年歷史，在代謝性疾病防治中既有成功點，也有不足之處。

4.1KD的時長 雖然研究表明，KD能在短期內改善代謝相關指標，但其遠期療效，如體重反彈、心血管事件、骨代謝等方面的問題不容忽視。SHU等[17]用HFD喂養小鼠，對比喂養不同時長的數據后得出結論，短期HFD就會引起骨丟失。基于上述現象，在KD的過程中需補充促成骨類藥物和骨礦物元素輔助治療。運用KD治療的時長還需依據不同疾病、患者的各項數據進行個體化定制。

4.2KD的適應證與禁忌證

4.2.1適應證 年齡為18～65歲，BMI>24 kg/m2，肝、腎功能正常，無嚴重并發癥的肥胖患者或2型糖尿病患者；明確診斷為葡萄糖轉運蛋白1缺乏癥、丙酮酸脫氫酶缺乏癥等的癲癇患者；PCOS診斷明確且BMI≥24 kg/m2(或體脂率≥28%)，同時合并有高雄激素臨床表現或高雄激素血癥的患者。

4.2.2禁忌證 與脂肪代謝相關酶缺乏的人群、1型糖尿病、妊娠糖尿病、卟林病患者；重要生命器官功能嚴重障礙患者，既往存在胰腺炎病史、活動性膽囊疾病病史、中重度肝功能損傷、頻發痛風患者；使用異丙酚治療的癲癇患者；妊娠和哺乳期婦女、正在感染或者體質非常差的患者。

4.3KD的不良反應 KD治療大致可分為3期，大量臨床數據顯示，其不良反應好發于早期和晚期。早期即禁食期及KD后達到穩定酮癥狀態的最初1個月。研究發現，46.5%的患者出現脫水癥狀；胃腸功能紊亂也最為常見，發生率為12%～50%。以腹瀉、便秘、惡心、嘔吐多見。在KD治療過程中，多觀察患者的臨床表現，盡早發現并糾正，避免發生不良事件進而影響療效和健康。

晚期是指KD治療1個月以后的維持治療階段。長期進行KD的患者可出現高鈣血癥、酸性尿等異常情況，在大量鈣離子通過尿液排泄，會增加形成泌尿系結石的風險[27]。長期KD有可能使富含硒的食物攝入相對減少，造成硒的相對缺乏，而硒是谷胱甘肽過氧化物酶的重要輔助因子，缺乏硒將導致組織的過氧化損傷，從而引起充血性心肌病、心血管疾病等一系列并發癥。

但必須承認，KD治療存在一定風險，KOSSOFF等[6]在國際KD研究小組推薦報告中提出，KD的不良反應較少，大部分患者不需要因此而終止KD。臨床醫師要認識其潛在風險，以便密切監測病情變化，并對患者及其家屬進行宣教，防止并發癥發生。

5 小結與展望

綜上所述，KD對部分慢性疾病的治療具有一定的改善作用。基于當前研究結果，KD作為輔助藥物治療慢性疾病具有可試性。但是，有關KD治療時長的選擇、三大物質配比及遠期效果等還有待進一步深入研究。