中醫(yī)藥調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

胡趙軍,向祥清,黃年平

(1.湖北民族大學(xué),湖北 恩施 445000;2.湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease,AD)是一種以漸進(jìn)性認(rèn)知功能減退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病[1]。目前,AD發(fā)病機制尚未完全闡明,主要以β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉積形成的老年斑、Tau蛋白磷酸化聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)元-突觸損傷為病理特征[2]。AD治療以抑制神經(jīng)元凋亡、減少Aβ沉積及tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維糾纏為主[3]。Wnt/β-catenin信號通路與AD的發(fā)生發(fā)展及防治有著重要的關(guān)系。因此,干預(yù)信號通路是治療AD藥物的重要研究方向。根據(jù)阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn),可將其歸于中醫(yī)“癡呆”范疇。該病是由精氣血不足、髓海失充、腦失所養(yǎng)所致,其病機總屬本虛標(biāo)實,多以腎虛為本,痰濁、瘀血為標(biāo)。中醫(yī)治療該病的方法是以活血化瘀通竅治其標(biāo),補虛扶正、充髓養(yǎng)腦治其本[4]。

1 Wnt/β-catenin信號通路概述

Wnt蛋白、Wnt受體、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、糖原合成激酶3β(GSK-3β)等蛋白構(gòu)成 Wnt/β-catenin信號通路,Wnt蛋白是重要的啟動因子,β-catenin和GSK-3β蛋白是該通路的核心成分,該通路對細(xì)胞的增殖、分化和遷移具有重要作用,并且影響著神經(jīng)元軸突導(dǎo)向、樹突的發(fā)育及突觸的形成[5]。研究顯示,多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展與Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)[6]。Wnt/β-catenin信號通路被抑制,導(dǎo)致β-catenin水平下降,GSK-3β水平升高,促使Aβ大量積累,從而導(dǎo)致AD的發(fā)生;Wnt/β-catenin信號通路被激活,則可以抑制Aβ沉積、Tau過度磷酸化及神經(jīng)炎癥[7]。因此,如果中藥活性成分能夠干預(yù)Wnt信號通路,則對AD的防治具有巨大的應(yīng)用潛力。

2 中醫(yī)藥調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路治療AD的研究

2.1 中醫(yī)復(fù)方方面 中醫(yī)方劑在我國已有上千年的運用歷史,具備豐富的理論基礎(chǔ),且具有不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)點,可以治療各類疾病。黃精丸由黃精、當(dāng)歸兩藥配伍而成,具有補腎活血的功效。楊晶瑩等[8]通過側(cè)腦室β-catenin RNA干擾黃精丸治療D-半乳糖聯(lián)合東莨菪堿模擬的AD小鼠,以探討黃精丸防治AD的神經(jīng)保護(hù)信號分子機制,發(fā)現(xiàn)黃精丸能激活Wnt/β-catenin信號通路,從而起到對AD的治療作用。錢紅月等[9]發(fā)現(xiàn)黃精丸能夠下調(diào)AD模型小鼠海馬區(qū)總GSK-3β(t-GSK-3β)的表達(dá),并且降低其蛋白活性,上調(diào)總β-catenin蛋白的表達(dá)且增加其活性,進(jìn)而使下游的細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)增強,促進(jìn)該目的基因的轉(zhuǎn)錄。大補元煎具有固本培元、大補氣血的功效。何麗玲等[10]發(fā)現(xiàn)大補元煎可通過激活 Wnt/β-catenin信號通路使小鼠海馬β-catenin m RNA和蛋白的表達(dá)水平升高,GSK-3βm RNA和蛋白的表達(dá)水平下降,從而使海馬神經(jīng)元增殖、分化及成熟。因此,部分中藥復(fù)方可以通過調(diào)控 Wnt/β-catenin信號通路實現(xiàn)對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用,從而實現(xiàn)對AD的防治。黃精丸、大補元煎都屬于補益類方劑,也在一方面印證了AD的中醫(yī)病機。

2.2 單味中藥方面 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,中藥具有多靶點、安全性高等優(yōu)勢,具有巨大的運用潛力。獨活具有祛風(fēng)除濕、通痹止痛的功效,蛇床子素是其提取物,姚瓔珈等[11]通過蛇床子素干預(yù)轉(zhuǎn)染APP基因的神經(jīng)干細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)蛇床子素可通過激活 Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖及神經(jīng)元的分化,減少神經(jīng)元凋亡。淫羊藿具有溫陽補腎、強筋健骨、祛風(fēng)除濕等功效,淫羊藿苷是其提取物,曾克武等[12]研究淫羊藿苷對淀粉樣蛋白Aβ25-35所致的大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞株(PC12細(xì)胞)神經(jīng)毒性的抑制作用和潛在機制,發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以明顯抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞毒性,提高存活率;降低相關(guān)蛋白半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的激活作用;激活關(guān)鍵蛋白β-catenin的活性,抑制其磷酸化,使其向細(xì)胞核中轉(zhuǎn)運。雷公藤具有殺蟲、消炎、解毒的功效,其提取物雷公藤氯內(nèi)酯醇可選擇性降低細(xì)胞內(nèi)β-catenin的磷酸化程度,穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)β-catenin水平,同時減少GSK3β及其磷酸化產(chǎn)物水平,其機制可能是通過活化 Wnt/β-catenin信號通路對抗Aβ1-42的神經(jīng)毒性作用[13]。西紅花具有活血化瘀、涼血解毒、解郁安神的功效,其提取物西紅花苷-Ⅰ可激活 Wnt/β-catenin信號通路,增加β-catenin的表達(dá),對AD大鼠空間辨別性學(xué)習(xí)記憶能力有一定的改善作用[14-15]。因此,通過以上研究發(fā)現(xiàn)部分中藥可以通過調(diào)控 Wnt/β-catenin信號通路對Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生干預(yù)作用,從而實現(xiàn)對AD的防治。上述藥物多為補益類藥物,這也反映了AD的病機以補虛為主。

2.3 針灸方面 針灸作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中一種特色的治療手段,具有很高的安全性,使用便捷。近年來,越來越多的學(xué)者探索針灸治療AD的作用機制,為臨床應(yīng)用和推廣提供了依據(jù)。智三針為全國名老中醫(yī)靳瑞教授所創(chuàng),主要取穴為神庭和雙側(cè)本神穴。研究表明,智三針可以通過上調(diào)β-catenin、低密度脂蛋白相關(guān)蛋白5(LRP5)和淋巴增強因子1(LEF1)的表達(dá),抑制GSK-3β活化,促進(jìn) Wnt/β-catenin信號通路傳導(dǎo),間接下調(diào)p-tau(s396)及p-tau(s404)的表達(dá),減少Aβ沉積,減輕神經(jīng)毒性的破壞作用,達(dá)到改善AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用,進(jìn)而延緩AD的發(fā)生發(fā)展[16]。王穎[17]使用2、30、50 Hz頻率電針分別干預(yù)AD模型大鼠“百會”與“腎俞”穴,發(fā)現(xiàn)電針可以通過上調(diào)Ser-9-GSK-3β的表達(dá),下調(diào)Tyr216-GSK-3β的過表達(dá),有效抑制GSK-3β的活性,從而減輕突觸損傷,達(dá)到改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用,且使用50 Hz頻率電針效果更好。可見,針灸可以通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。就目前研究來看,針灸治療AD仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),臨床研究缺乏大樣本、多中心、雙盲對照試驗及遠(yuǎn)期療效觀察較少等不足。針刺的選穴、強度和時間需進(jìn)一步研究,才能更好地運用于臨床。

3 小結(jié)

綜上所述,中醫(yī)藥通過調(diào)控 Wnt/β-catenin信號通路治療AD可能通過降低Aβ神經(jīng)毒性、減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等機制實現(xiàn)的。因此,基于 Wnt/β-catenin信號通路,運用中醫(yī)方藥治療AD成為一種重要且可行的思路。目前,關(guān)于中藥及復(fù)方治療AD的有效成分研究較少,具體的作用機制需進(jìn)一步研究。