蒙藥復方地格達-4味湯的研究概況

鮑東明 李慧芳 阿麗沙 巴根那 付明海*

1.內蒙古民族大學 蒙醫藥學院，內蒙古 通遼 028000；2.國家藥監局中藥(蒙藥)質量控制重點實驗室，內蒙古 通遼 028000

蒙藥地格達-4味湯，又稱肋柱花四味湯散，在《蒙醫百科全書-蒙醫學》和《衛生部藥品標準·蒙藥分冊》均有記載。由肋柱花、胡黃連、梔子、瞿麥4味藥組合而成，具有清“協日”、涼血、調糟歸精之功效。用于血熱相搏、肝膽熱癥、咽喉腫痛、口渴煩燥等病癥。該方中肋柱花以清“希拉”熱為主藥，配以胡黃連清虛熱，梔子、瞿麥清血熱，各藥性味功能相互協調，對紊亂及血熱有良好的治療效果。本研究對蒙藥地格達-4味湯的化學成分、藥理作用、臨床應用、劑型改進等方面進行文獻綜述，為其開發利用提供參考。

1 歷史淵源

蒙藥地格達-4味湯(“地格達”一名源于梵語，意為苦，顧名思義該藥味極苦)始載于《診治明醫典》，現已被載入《中華人民共和國藥品標準》(蒙藥分冊)，由肋柱花、胡黃連、梔子、瞿麥4味藥等比配任而成。性涼，味苦，具有清血熱、分解精華和糟粕之功效。首次命名為地格達-4味湯是在18世紀伊希巴拉珠爾著《甘露四部》中。但處方中的單味藥有所變化，分別為肋柱花、梔子、瞿麥、苦參。19世紀《哲對寧諾爾》中總結了肋柱花、胡黃連、梔子、瞿麥四味湯具有清血熱、分解精華和糟粕之功效。之后在《中國醫學百科全書》(蒙醫學)、《內蒙古蒙成藥標準》等書籍中進行了說明，即肋柱花、胡黃連、梔子、瞿麥各等分，藥用方法為每日2～3次，每次3～5 g煎服。臨床常用于肝炎等“希拉”和“熱”過盛而引起的疾病。該方臨床應用率較高，長期的蒙醫臨床實踐顯示，該方對急、慢性肝功能異常均有顯著療效。

2 地格達-4味湯的復方研究

2.1 復方化學研究 蒙藥新藥開發研究正處于發展階段，因此地格達-4味湯的復方化學研究較少見，多數為含量測定研究。萬琪臻等[1]采用HPLC法測定地格-4湯中秦皮乙素的含量。于淑華等[2]采用HPLC法測定地格達-4味湯中梔子苷的含量。烏蘭娜日等[3]采用薄層掃描法對蒙成藥地格達-4湯中梔子苷的含量進行了測定。巴俊杰等[4]研究地格達-4味湯中所含的肋柱花、梔子、黃連和瞿麥4味藥材的薄層色譜鑒別方法，提高了蒙藥地格達-4的質量標準。許良等[5]利用正交函數分光光度法能夠有效地消除空白干擾，從而準確地測定蒙藥地格達-4 味湯中的小檗堿含量。田香等[6]通過HPLC指紋圖譜和化學計量學分析方法，測定秦皮乙素、梔子苷、胡黃連苷Ⅰ和胡黃連苷Ⅱ含量，為地格達-4味湯質量標準提供依據。劉樂樂等[7]研究了該方中無機元素的含量和存在狀態，并使用原子吸收分光光度計法測定了無機化學成分，結果顯示地格達-4散劑中化學成分無機元素的含量對人體有益的元素從低到高的排列順序為 Cu

2.2 復方藥理研究 現代研究[8]發現蒙藥地格達-4對酒精性脂肪肝模型大鼠的肝功能具有保護作用，且具有疏通梗阻膽道的作用。烏日圖那順等[9]觀察蒙藥地格達-4對酒精性脂肪肝模型大鼠肝組織及血清應激氧化指標的影響，結果表明蒙藥地格達-4具有抗肝細胞氧化損傷的作用?？寡趸?、清除自由基是地格達-4治療酒精性脂肪肝的主要作用機理之一，且從蒙醫學理論角度分析，地格達-4是治療“希拉”增盛性疾病的代表性藥物。王歡等[10]采用幽門結扎法引起急性肝損傷，結果顯示地格達-4具有明顯保護幽門結扎法所引起的急性肝損傷作用。王歡等[11]研究地格達-4味湯對幽門結扎誘導的肝損傷的作用，結果顯示蒙藥地格達-4味湯具有顯著的保肝作用，且作用機制可能通過對核受體Car、Pxr和MRP3、MRP4的表達調控相關。白梅榮等[12]采用HPLC法對地格達-4味湯對急性肝損傷模型大鼠的治療作用及血清中獐牙菜苦苷的藥代動力學過程進行了研究，實驗結果顯示，地格達-4味湯藥動學參數為：AUC(0-tn)=67.64，AUC(0-∞)=1672.96，Cmax=1039.75 ug/ml，Tmax=0.66 h，T1/2=0.48 h，CL=550.13 mL/kg·h，Vd=31.38 mL/kg。地格達-4味湯在大鼠體內動力學過程符合一級吸收二室模型。金剛等[13-14]比較單味藥與全方地格達-4味湯對急性肝損傷模型的生物效應，結果表明地格達-4 味湯全方對 D-GlaN 致急性肝損傷的保護作用優于單味藥，證明了地格達-4味湯配伍的合理性和科學性。趙啟鵬等[15]研究蒙藥地格達-4對四氯化碳(CCl4)致大鼠肝損傷的保護作用，地格達-4對CCl4所致大鼠肝損傷具有保肝作用，顯示地格達-4的作用機制可能與其抗脂質過氧化作用相關。田會萍等[16]研究蒙藥地格達-4對非酒精性脂肪肝模型大鼠的治療作用，表明地格達-4味湯在一定程度上可降低非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠的血脂水平，改善其肝功能損傷和胰島素抵抗，同時還具有一定的抗氧化能力，改善氧化應激和脂質過氧化反應。趙啟鵬等[17]研究地格達-4對四氯化碳( CCl4) 致大鼠脂代謝紊亂的調節作用。結果顯示四氯化碳致肝損傷確實影響了游離脂肪酸的代謝，說明地格達-4對CCl4所致的大鼠脂代謝紊亂具有改善作用。高玉峰等[18-19]研究發現地格達-4味湯對2種致肝毒劑引起的急性肝損傷均有一定的對抗作用，該藥可降低D-GlaN所致肝損傷小鼠的血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶，對肝組織損傷、壞死、變性有明顯的改善作用；可降低TAA致肝損傷小鼠的血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶。由于D-GlaN、TAA的肝損傷機制各不相同，因此地格達-4味湯的保肝降酶作用機理需進一步研究。高玉峰及巴根那等[20-21]觀察蒙藥地格達-4味湯對TAA所致小鼠肝損傷的防治作用，地格達-4味湯可降低TAA所致肝損傷小鼠的血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶，對肝組織損傷、壞死有明顯的保護作用，表明地格達-4味湯對TAA 所致肝組織損傷具有明顯的改善作用。巴根那等[22]采用液質聯用儀和核磁共振儀對急性肝損傷大鼠灌胃給藥地格達-4味湯后的血清中移行成分進行LC-MS DTrap分析，結果顯示，從含地格達-4味湯血清中分析得到的9個移行成分可能是地格達-4味湯化學成分體內作用的主要形式，這些最有可能成為地格達-4味湯的抗急性肝損傷藥效物質基礎。張吉日木吐等[23]通過以D-GIaN致急性肝損傷大鼠為研究對象，地格達-4味湯水提物為示例藥物，采用LC-MS分析地格達-4味湯在D-GIaN致急性肝損傷大鼠肝臟內移行成分，結果在D-GlaN致急性肝損傷大鼠血中共檢測到3種移行成分，其中兩種是地格達-4體外原型成分，一種移行成分是地格達-4體內產生的代謝產物。巴根那等[24]觀察了在急性肝損傷狀態下地格達-4味湯中3種移行成分動態變化，用HPLC法動態測定在D-GlaN致急性肝損傷狀態下大鼠血中移行成分獐牙菜苦苷、梔子苷、胡黃連苷Ⅱ的含量，可知以上三種成分綜合作用與地格達-4味湯保肝作用直接有關。包明蘭等[25]選擇急性肝損傷大鼠為研究對象，地格達-4味湯、梔子加肋柱花藥對及梔子單味藥為示例藥物，觀察給藥后不同時間點的血清中梔子苷含量變化，結果顯示，地格達-4味湯全方相應時間點血中梔子苷含量均低于單味梔子及藥對。此外，紅梅等[26]研究證實了地格達-4味湯散的乙醇提取物具有解熱鎮痛的藥理作用。

3 復方臨床研究

3.1 脂肪肝的治療 脂肪肝屬于蒙醫學“胃三火”( 消化希拉-腐熟巴達干-調火赫依) 功能失調，特別是“巴達干-希拉”失調而導致脂肪在肝臟內堆積引起“通拉嘎未消化”的一種慢性病癥。蒙醫學對脂肪肝的發病一般認為是飲食不當導致人體內“赫依-巴達干-希拉”失去平衡所致。包納日斯等[27]根據蒙醫學理論和病人的實際情況，以希拉熱原則，用地格達-4為主藥，伊赫湯、古日古木-13為輔助治療輕度脂肪肝，有明顯療效。玉春等[28]采用西醫和蒙醫的治療方法比較臨床療效，結果蒙醫治療法有效率92%，西醫治療有效率80%，發現蒙醫治療脂肪肝的效果較好。

3.2 膽熱、膽囊炎的治療 膽囊炎是臨床常見疾病。蒙醫理論認為，膽為希拉之物質基礎，具有助消化之功能，據希拉之位腑器，也是病變希拉竄行之道。所以一般都是希拉引起，治療時以清希拉熱為主。崔海山等[29]用地格達-4味湯及吉昭木道爾吉為主劑服用，隨癥給予嘎日迪-5味丸、阿木土-6味散、瑪那格欽布等劑治療膽陳熱癥58例，療效達到98.2%。月亮等[30]以地格達-4味湯為主，根據病情變化在此方上加用德格都古日古木-7味散、哈日嘎布日-10味散、阿木日-6味散、壯西-21味散、巴特日-7味丸等治療膽熱癥80例，其療效達到96.25%。滿都胡[31]用地格達-4為主，配合哈日嘎布日-10、巴特日七味丸治療膽囊炎74例，療效達到93.2%。烏云敖日格樂[32]用阿拉坦阿如-5、阿木日-6、依和哈日-12、查干泵嘎-13、地格達-4湯配合治療膽囊炎，總有效率為98.15%。烏寧其等[33]用古日古木朝克敦、當瑪-5味、蘇斯-7味、阿拉坦-5味散及地格達-4味湯、札木薩-4味湯配合治療急慢性膽囊炎46例，效果顯著。娜仁圖雅等[34]用地格達-4味湯、扎木查-4味湯，隨癥給予色日希散、嘎日希、色日都格-15味散、巴布-7味治療慢性膽囊炎，總有效率98.5%。蘇日固格等[35]用黃連-16、古日古木-13、地格達-4湯、巴特日-7、依赫湯、阿拉坦阿如-5、依和哈日-12治療慢性膽囊炎62例，療效顯著。

3.3 痤瘡的治療 痤瘡是青春期常見的一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥。蒙醫學認為血、協日烏蘇 (黃水)、巴達干、粘蟲是此病的主要病因。烏云[36]用地格達-4湯、七雄丸、五鳳丸、沙日湯治療尋常痤瘡60例，總有效率達96.7%。

4 地格達-4味湯的單味藥研究

4.1 肋柱花的研究進展 肋柱花為龍膽科一年生草本植物克倫地肋柱花Lomatogoniumcarinthiacum(Wulf.)Reichb.的全草。收載于《內蒙古植物志》，其蒙名為哈比日跟-地格達?！秲让晒琶伤幉臉藴省酚涊d，肋柱花味苦，性寒，具有平息“協日”、清熱、健胃愈傷之功能。蒙醫基礎理論認為肋柱花在臨床中治療“協日”和“熱”過盛所致的疾病，如瘟疫、流感、中暑、肝膽熱等，在地格達-4中為主藥藥物。現代研究認為肋柱花含有多種化學成分，主要含有萜類、黃酮類及其它類成分。孫興姣等[37]采用HPLC不同采集地的蒙藥肋柱花進行指紋圖譜研究，結果此研究中確定了15個共有峰，指認了5個共有峰。包明蘭等[38]研究肋柱花血清、肋柱花水提物、獐牙菜苦苷對CCl4所致大鼠肝星形細胞損傷有抗急性肝損傷作用。巴根那等[39]研究蒙藥肋柱花的質量標準，通過定性定量分析顯示獐芽菜苦苷平均含量為7.64～7.69 mg/g。包明蘭等[40]采用血清藥物化學方法，用液相色譜/離子阱質譜(LC-MSDTrap) 研究肋柱花在D-氨基半乳糖致急性肝損傷大鼠血清中的移行成分，因為口服給藥后所有藥不一定都被吸收，通過此實驗發現血清中有8個移行成分，實驗結果表明分析到的8個移行成分可能是肋柱花化學成分體內作用的主要形式，也可能是肋柱花抗急性肝損傷的成分。袁園園等[41]用ICP-OES方法測定了肋柱花中的18種礦質元素。包明蘭等[42]通過蒙藥肋柱花水提物對D-氨基半乳糖胺(D-GlaN)和四氯化碳(CCl4)致小鼠急性肝損傷的研究，確定了肋柱花水提物對急性肝損傷有一定的保護作用。佟玉風[43]利用液質聯用技術研究了肋柱花水煎液在D-GlaN致急性肝損傷大鼠尿液中的化學成分，共標識19個峰，1個成分為藥物原型，14個成分為代謝產物，包括尿液內源性成分。張召華等[44]采用反相高效液相色譜法測定了肋柱花中當藥黃素、當藥醇苷、苦龍苷的含量。

4.2 胡黃連的研究進展 蒙藥材胡黃連為蒙醫常用藥材之一。地格達-4中所用胡黃連的干燥根莖為輔藥。胡黃連為玄參科胡黃連屬植物西藏胡黃連(PicrorhizascrophulariifloraPennell) 的干燥根莖，產自我國西藏、云南。蒙醫藥基礎理論認為胡黃連味苦、性涼等[22]。研究[45]表明，胡黃連中主要含有環烯醚萜類、苯乙醇苷類、酚苷類等特征性成分，已分離出超過90個化學成分。王知斌等[46]采用UPLC-ESI-MS/MS 法同時測定胡黃連中胡黃連苷Ⅰ、胡黃連苷Ⅱ、胡黃連苷Ⅲ、獐牙菜苷的含量。孟琳等[47]采用雙波長薄層掃描法測定了胡黃連中胡黃連苷Ⅰ的含量?，F代藥理學研究[48-52]表明，胡黃連具有保肝、抗炎、抗哮喘、免疫活性、神經保護、降血糖等作用，在臨床上應用廣泛。目前胡黃連藥理藥效的研究主要針對胡黃連醇提取物、水提取物和單一化合物，而藥理研究也在動物、組織、細胞等不同水平上。根據近幾年的研究報道胡黃連苷Ⅱ的藥理研究較多。

4.3 梔子的研究進展 蒙藥材梔子為蒙醫常用藥材之一，蒙古名譯為朱茹拉，為茜草科常綠灌木梔子GardeniajasminoidesEllis的干燥果實，在地格達-4中為佐使藥。蒙醫藥基礎理論認為梔子味苦、性涼，具有祛巴達干希拉、清血熱、明目、滋養和調節體素功能。主治血熱、肝熱、黃疸、腑希拉病、腎病、膀胱熱、搏疫、發燒口渴、眼紅、血希拉性頭疼癥等。梔子化學成分復雜，包括以梔子苷為主的環烯醚萜苷類、二萜類、黃酮類及有機酸酯類等。現代藥理實驗證明梔子水提物有調節血脂代謝的作用[53]、肝損傷保護作用[54]、治療糖尿病心肌病作用[55]和抗炎作用[56]等。

4.4 瞿麥的研究進展 蒙藥材瞿麥常用清血熱藥，是石竹科植物的干燥地上部分，蒙古名為高優·巴沙嘎，在地格達-4中為佐使藥。蒙醫藥基礎理論認為味苦、性寒。其功能主治涼血、止痛、解毒。用于血熱性刺痛、肝熱，包括熱寒兼雜期、痧癥、產后發熱。現代研究[57-59]認為瞿麥的化學成分類型有皂苷類、環肽類、黃酮類、酚酸類、蒽醌類、酰胺類、香豆素類及揮發油等類型，根據文獻目前已分離鑒定出超過80個化學成分。王來兵等[60]采用紫外-可見分光光度法，酸性染料比色法來測定蒙藥瞿麥中總生物堿的含量?，F代藥理研究[61-62]結果證明，瞿麥具有抗腫瘤活性的化合物。瞿麥水煎劑會導致妊娠期小鼠在早、中期出現流產、死胎[63]。

5 劑型改革研究

傳統蒙藥制劑工藝研究仍處初級階段。目前，多數蒙藥復方制劑還以傳統制劑為主，如散劑、湯劑、丸劑等。于雷[64]研究了蒙藥地格達-4膠囊制劑的制備工藝，并初步建立了該膠囊制劑的質量標準。宋宏春等[65]通過正交設計實驗對地格達-4膠囊制劑的提取工藝進行了研究。巴拉吉尼等[66]研究了蒙藥地格達-4顆粒制劑制備工藝及臨床研究，發現其質量可控且臨床效果良好。景舒等[67-68]制備了蒙藥地格達-4沖劑和滴丸制劑，建立了較合理的制備工藝和質量控制體系。上述研究對蒙藥地格達-4的新劑型制備和對傳統蒙藥復方的制劑工藝改革提供了科學依據。

6 展望

蒙藥地格達-4味湯為蒙醫常用的傳統處方，治療肝臟疾病的經典方劑之一，且味極苦。具有清“協日”、涼血、調糟歸精之功效。用于血熱相搏、肝膽熱癥、咽喉腫痛、口渴煩燥等病癥。因其療效顯著、組方合理，得到了廣大患者的信賴。地格達-4味湯對肝損傷模型大鼠有保護作用，并具有抗肝細胞氧化損傷的作用。對肝組織損傷、壞死有明顯的改善作用。該處方藥效學、質量標準與臨床療效應進一步深入研究，提高并完善該方的劑型，確保為臨床提供質量可控、用藥安全、療效明確的經典處方，從而發揮民族藥的經濟效益，并為發展蒙醫藥現代化研究及臨床應用等方面奠定基礎。