中低位局部進(jìn)展期直腸癌行新輔助放化療后臨床完全緩解患者采取等待觀察策略的預(yù)后及影響因素分析

高樹全 武雪亮，2 薛軍，2 屈明 郭飛 費(fèi)建東 張迎春 馬洪慶

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院1普通外科，2腫瘤研究所（河北 張家口 075000）；3河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科（石家莊 050000）

新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）已經(jīng)成為了臨床上治療局部進(jìn)展期直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)手段［1］。新輔助放化療后部分局部進(jìn)展期直腸癌患者出現(xiàn)臨床完全緩解，即腫瘤完全消失已被臨床和影像學(xué)肯定［2］。當(dāng)患者達(dá)到臨床完全緩解，對(duì)是否行TME還存有疑慮；TME將病灶切除術(shù)能降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但也存在一定的并發(fā)癥［3］。既往研究［4］發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療直腸癌患者達(dá)到臨床完全緩解，無(wú)論采取什么方法，均能獲得較長(zhǎng)的生存期；由此“等待觀察”（watch-and wait，W&W）策略被提出，即對(duì)于新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解的局部進(jìn)展期直腸癌患者，建議采取W&W策略取代TME，使患者避免手術(shù)的巨大創(chuàng)傷，保留了良好的肛門直腸功能［5］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者采取W&W策略的臨床研究鮮有報(bào)道，尤其是多中心的聯(lián)合更少，且關(guān)于W&W策略還存在細(xì)節(jié)有爭(zhēng)議，臨床證據(jù)級(jí)別不足等問題。基于此，本研究將通過(guò)回顧性探討新輔助放化療后臨床完全緩解局部進(jìn)展期直腸癌患者采取W&W策略的預(yù)后及影響因素分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2015年1月至2019年12月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院和河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院中低位局部進(jìn)展期直腸癌行新輔助放化療后臨床完全緩解的患者，選擇其中23例W&W患者及30例TME患者；腫瘤下緣距肛緣距離為1.5～10.0 cm，平均（5.47±1.22）cm；放療劑量45～50 Gy，平均（46.28±1.90）Gy，分割次數(shù)22～28次，平均（25.36± 1.72）次，1次/d，5次/周；29例使用單藥卡培他濱（825 mg/m2，2次/d，口服，5 d/周，共5周）進(jìn)行化療，24例使用XELOX方案（奧沙利鉑130 mg/m21 d+卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服，1～14 d，休息7 d，每3周重復(fù)）進(jìn)行化療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)直腸指檢、影像學(xué)及腸鏡活檢病理學(xué)診斷為中低位局部進(jìn)展期直腸癌（腺癌），病灶下緣至肛緣的距離≤10 cm；（2）新輔助放化療前臨床分期為Ⅱ-Ⅲ期；（3）患者年齡≥ 18歲；（4）新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解的評(píng)估參考紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)直腸癌新輔助治療后等待觀察策略專家共識(shí)（2020版）：直腸指診、直腸鏡檢查、對(duì)可疑病灶活檢等手段進(jìn)行臨床評(píng)估，無(wú)潰瘍殘留或活檢陰性即認(rèn)為達(dá)到cCR；同時(shí)參考內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)：和直腸MRI征像標(biāo)準(zhǔn)；血清癌胚抗原恢復(fù)至正常水平［6-7］；（5）達(dá)臨床完全緩解后采取W&W策略或TME；（6）臨床、病理及隨訪資料完整；（7）經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審查，患者及家屬均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往放化療史，存在TME禁忌癥；（2）伴有炎癥性腸道疾病，遺傳性腸道疾病（林奇綜合征、遺傳性大腸癌等）；（3）新輔助放化療前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）達(dá)臨床完全緩解后采取其他治療手段；（5）伴有嚴(yán)重心肺功能、肝腎功能不全；（6）伴其他類型惡性腫瘤、感染、重要臟器疾病等；（7）新輔助放化療后30 d內(nèi)死亡。

1.2 方法 所有患者新輔助放化療結(jié)束后8～12周行臨床完全緩解診斷。達(dá)到臨床完全緩解后，見圖1和2，采取W&W策略或TME手術(shù)。開展W&W策略者應(yīng)滿足如下條件［8］：（1）基礎(chǔ)肛門功能好，患者有強(qiáng)烈的保肛意愿；（2）現(xiàn)有常規(guī)外科技術(shù)保肛困難；（3）患者依從性好，具備后續(xù)2～3年密切隨訪的條件；（4）必要時(shí)能及時(shí)行補(bǔ)救手術(shù)。TME手術(shù)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸外科學(xué)組《直腸癌經(jīng)肛全直腸系膜切除專家共識(shí)及手術(shù)操作指南（2017版）》執(zhí)行。

圖1 新輔助放化療前后內(nèi)鏡圖像對(duì)比Fig.1 Comparison of endoscopic images before and after neoadjuvant chemoradiotherapy

圖2 新輔助放化療前后內(nèi)鏡圖像對(duì)比Fig.2 Comparison of endoscopic images before and after neoadjuvant chemoradiotherapy

1.3 隨訪 2年內(nèi)每1～3個(gè)月隨訪1次，2年后每6個(gè)月隨訪1次，隨訪截止時(shí)間為2021年7月31日。以無(wú)病生存和總生存為主要研究終點(diǎn)。隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，即腫瘤局部再出或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是無(wú)病生存的終點(diǎn)事件，出現(xiàn)死亡是總生存的終點(diǎn)事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；計(jì)量資料以（）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析W&W患者DFS及OS的影響因素；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 W&W患者與TME患者的臨床及病理資料比較 W&W患者與TME患者的臨床及病理資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 W&W患者與TME患者的臨床及病理資料比較Tab.1 Comparison of clinical and pathological data between patients with W&W and TME

2.2 W&W患者與TME患者的預(yù)后情況 所有患者的中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月，W&W患者的中位無(wú)病生存期為32.6個(gè)月，中位總生存期為35.7個(gè)月，3年無(wú)病生存率與3年總生存率分別為80.43%（37/46）、89.13%（41/46），7例（15.22%）患者出現(xiàn)局部再生，2例（4.35%）患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均采取補(bǔ)救性TME手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療。TME患者的中位無(wú)病生存期為35.1個(gè)月，中位總生存期為38.4個(gè)月，3年無(wú)病生存率與3年總生存率分別為83.33%（50/6）、93.33%（56/60），8例（13.33%）患者出現(xiàn)局部再生，2例（3.33%）患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均采取化療治療，W&W患者與TME患者的無(wú)病生存期、總生存期、3年無(wú)病生存率、3年總生存率及復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 W&W患者無(wú)病生存及總生存的單因素分析 腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm、淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性W&W患者的無(wú)病生存期明顯短于腫瘤下緣距肛緣距離＞4 cm、淋巴轉(zhuǎn)移陰性W&W患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性W&W患者的總生存期明顯短于淋巴轉(zhuǎn)移陰性W&W患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 46例W&W患者無(wú)病生存及總生存的單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Tab.2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of disease-free survival and overall survival in 46 patients with W&W

2.4 W&W患者無(wú)病生存期及總生存期的多因素分析 腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm、淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是W&W患者無(wú)病生存縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是W&W患者總生存期縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3，表4。

表3 23例W&W患者無(wú)病生存期的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Tab.3 Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis of disease-free survival in 23 patients with W&W

表4 23例W&W患者總生存期的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Tab.4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of overall survival in 23 patients with W&W

3 討論

新輔助放化療為直腸癌患者創(chuàng)造了較多完全緩解的機(jī)會(huì)。既往研究［9-10］顯示，經(jīng)新輔助放化療后行TME達(dá)病理完全緩解的患者，5年生存率可達(dá)95%，局部復(fù)發(fā)率可低至1%。肖毅等［11］研究發(fā)現(xiàn)，行TME治療的病理完全緩解直腸癌患者，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)約40%，吻合口瘺發(fā)生率可達(dá)10%～20%，生存質(zhì)量降低。對(duì)高度選擇的直腸癌患者，經(jīng)新輔助放化療有20%～40%患者能達(dá)臨床完全緩解，即能通過(guò)臨床綜合評(píng)估對(duì)病理完全緩解進(jìn)行預(yù)測(cè)，有機(jī)會(huì)免除外科手術(shù)而達(dá)到良好預(yù)后［12］。

近年來(lái)，W&W策略在新輔助放化療后達(dá)臨床完全緩解局部進(jìn)展期直腸癌方面的研究取得了較大進(jìn)展，已經(jīng)成為直腸癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。DOSA等［13］對(duì)行新輔助放化療的867例局部進(jìn)展期直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，非局部再生率、癌癥特異性死亡率，無(wú)病生存率和總生存率在臨床完全緩解患者采取W&W策略與TME治療之間無(wú)差異，采取W&W策略患者的局部再生率為15.7%。KONG等［14］的系統(tǒng)分析顯示，W&W患者與TME患者的無(wú)病生存期和總生存期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，W&W患者的局部再生率為28%，手術(shù)挽救率為84%。本研究顯示，臨床完全緩解患者采取W&W策略的無(wú)病生存期（32.6個(gè)月）、總生存期（35.7個(gè)月）、3年無(wú)病生存率（80.43%）及3年總生存率（89.13%）略低于TME治療的35.1個(gè)月、38.4個(gè)月、83.33%、93.33%，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示新輔助放化療后達(dá)臨床完全緩解局部進(jìn)展期直腸癌患者，采取W&W策略也能夠獲得良好預(yù)后。局部再生與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移一直是W&W策略被質(zhì)疑的主要原因。本研究中，W&W患者的局部再生率為15.22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為4.35%，均進(jìn)行了挽救性手術(shù)；TME患者的局部再生率為13.33%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為3.33%，與SOCHA等［15］的系統(tǒng)分析結(jié)論（W&W與TME的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為4.7%～12.1%、3.2%～9.2%）基本相符。因此，局部再生與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是采取W&W策略患者知情同意的必談項(xiàng)目。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于臨床完全緩解直腸癌患者采取W&W策略預(yù)后影響因素的研究較少。本研究通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm是影響W&W患者無(wú)病生存的主要不利因素。既往研究［16］表明，腫瘤下緣距肛緣距離在4 cm內(nèi)的直腸癌患者發(fā)生局部再生及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。王仲等［17］的研究顯示，與腫瘤下緣至肛門距離＜4 cm、＞6 cm比較，腫瘤下緣至肛門距離4～6 cm局部晚期直腸癌患者的局部再生率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯降低，無(wú)病生存期及總生存期明顯延長(zhǎng)。HAN等［18］對(duì)直腸癌腫瘤位置與肺轉(zhuǎn)移發(fā)生情況進(jìn)行研究，結(jié)果表明腫瘤下緣距肛緣距離≤5 cm患者的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率（65%）明顯高于腫瘤下緣距肛緣距離10～15 cm患者（35%）。以上結(jié)果分析提示，病灶位置對(duì)腫瘤局部再生及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著重要影響，對(duì)低位局部進(jìn)展期直腸癌患者（腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm）在采取W&W策略期間應(yīng)當(dāng)密切隨訪，及時(shí)復(fù)查。本研究還顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是影響W&W患者無(wú)病生存及總生存的危險(xiǎn)因素。AKIYOSHI［19］研究表明，淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性直腸癌患者的局部復(fù)發(fā)率（16.3%）明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者（5.5%），認(rèn)為淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是直腸癌患者預(yù)后的重要影響因素。YEO等［20］研究發(fā)現(xiàn)，淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性病理完全緩解直腸癌患者的5年無(wú)病生存率及5年總生存率分別為45.2%、72.8%，明顯低于淋巴轉(zhuǎn)移陰性的88.5%、94.8%。本研究提示在新輔助化療后，在關(guān)注直腸癌患者腫瘤病灶退縮效果的同時(shí)，也要關(guān)注淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)，在采取W&W策略期間應(yīng)當(dāng)重視，進(jìn)行必要的針對(duì)性輔助治療，以期改善患者的預(yù)后。

綜上，新輔助放化療后臨床完全緩解直腸癌患者采取W&W策略與TME的預(yù)后無(wú)明顯差異，腫瘤下緣距肛緣距離≤4 cm及淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性是W&W患者預(yù)后的主要不利因素，對(duì)于此類患者應(yīng)當(dāng)采取積極有效的輔助干預(yù)手段。本研究盡管系兩個(gè)中心的數(shù)據(jù)，但所納入的樣本量仍不夠大，且目前關(guān)于臨床完全緩解的診斷標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一，均會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚影響，因而，期待大樣本多中心的研究進(jìn)行驗(yàn)證。