瑞舒伐他汀10mg聯合依折麥布對2型糖尿病患者的高脂血癥治療效果的Meta分析

劉軍紅，任夢曉，王洪剛，孫希彩

（濰坊市人民醫院，山東 濰坊 261042）

0 引言

2型糖尿病發病率高，預測2030年可達5.78億[1]，可有微血管、心腦血管等病理性變化，嚴重影響日常生活，多伴有血脂異常[2]，血脂代謝異常又可增加心腦血管病患的風險，使全因死亡增加[3]，研究發現胰島素水平及活性下降影響脂蛋白酶的活性，引起血漿膽固醇升高，而2型糖尿病患者的胰島素抵抗、高血糖可引起膽固醇的異常升高[4-5]，糖尿病患者的膽固醇脂轉移蛋白活性會有所增強，同時甘油三酯的活性也受到影響，所以患有糖尿病時總膽固醇、甘油三酯水平均升高，而高密度脂蛋白被水解可降低高密度脂蛋白膽固醇[6]。瑞舒伐他汀是調脂類藥物，通過抑制膽固醇的合成和肝臟內的HMG-CoA還原酶，降低脂蛋白和血漿膽固醇，臨床觀察很多患者單用他汀類藥物治療效果不理想[7]，而加大藥物應用劑量后，一定程度上能夠控制血脂水平，也大大增加了藥物的不良反應[8]，依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，主要抑制腸道膽固醇吸收而降低血脂水平，聯用其他降脂類藥物可通過不同作用機制協同互補增效[9]。目前關于依折麥布及瑞舒伐他汀10mg聯用治療糖尿病合并高脂血癥的文獻較多，但大都是小樣本研究，本文選取瑞舒伐他汀10mg與依折麥布聯合治療2型糖尿病合并高脂血癥的隨機對照研究，對于其降血脂療效進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準

依折麥布（10mg/qd）聯合瑞舒伐他汀（10mg/qd）對血脂影響數據（TG、TC、LDL-C、HDL-C）的隨機對照試驗，且對照組為瑞舒伐他汀（10mg/qd）。觀察時間12周。

1.1.2 排除標準

非隨機對照研究；重復發表或文獻資料不完整；研究觀察時間不一致；對照組非瑞舒伐他汀10mg/qd，實驗組非依折麥布（10mg/qd）聯合瑞舒伐他汀（10mg/qd），結局指標不一致，樣本量小于40例。

1.2 檢索策略

檢索數據庫有 Pubmed、EMbase、Sinomed、CNKI、CBM、萬方數據庫、維普數據庫，檢索時間截至2021年 12月 31 日。檢索語言包括中文及英文，檢索詞包括: 英文檢索詞為“Rosuvastatin、 Ezetimibe、Diabetes、Crestor、ZD4522”，中文檢索詞為“瑞舒伐他汀、依折麥布、2型糖尿病”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名作者獨立閱讀文獻，按入選標準納入試驗。若有意見不一致之處，則通過協商解決或咨詢第三位評價者。收集納入研究名稱/第一作者、年份、研究類型、試驗的樣本量、男女比例、年齡、血脂達標標準及血脂的變化值等。

1.4 質量評估

所納入文獻采取 Cochrane偏倚風險評價工具進行質量評估，進行6個指標的質量評估：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。在統計過程中，對質量評估進行分類：5條及以上的為低度偏倚風險；3~4條的為中度偏倚風險；3條以下的為高度偏倚風險。

1.5 統計學處理

采用Revam5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗進異質性檢驗，檢驗水準α＝0.1；I2<25%表明研究結果間有輕度異質性，I2>50%表明存在高度異質性，介于二者之間則為中等度異質性。異質性小可選擇固定效應模型，異質性強時采用隨機效應模型進行分析，明顯的臨床異質性用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或行描述性分析。連續性變量采用均數差（SMD）及其對應的95%可信區間(CI)表示，繪制“森林圖”評價瑞舒伐他汀聯合依折麥布治療2型糖尿病合并高脂血癥效果，P＜0.05表示差異具有統計學意義，用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

最初檢索出相關文獻 393篇，最終有11 篇文獻[10-20]納入此研究，文獻檢索流程圖見圖1。

2.2 納入研究基本特征

共納入研究對象861例，其中瑞舒伐他汀（10mg/qd）組428例，依折麥布（10mg/qd）聯合瑞舒伐他汀（10mg/qd）組433例，觀察時間均為12周。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入文獻的一般情況

2.3 納入研究的質量評價

納入研究11篇文獻均為隨機對照研究，納入研究偏倚風險見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 異質性檢驗

本次研究納入的11篇文獻，經過異質性檢驗，I2分別為98%（TG）、95%（TC）、92%（LDL-C）、94%（HDL-C），均>50%，且Q檢驗的P＜0.1，提示本次研究選擇的文獻之間存在較強的異質性，故選擇隨機效應進行Meta分析，也可以繼續考察異質性的原因。基于本次研究的數據情況，高度懷疑異質性的來源為入選病例的初始血脂水平及血脂達標標準存在差異。

2.4.2 敏感性分析

對本次的11篇文獻進行敏感性分析，無任何一篇文獻對本次Meta分析的結果造成很大的干擾，意味著本次研究具有較好的穩定性。

2.4.3 隨機效應的Meta分析

11個研究匯總后TG的MD值為-0.78，95%置信區間為-1.04~-0.41，且差異具有統計學意義，z=4.18P=0.0001<0.05，提示依折麥布聯合瑞舒伐他汀對2型糖尿病合并高脂血癥降低TG的效果優于單用瑞舒伐他汀，見森林圖（圖3）。匯總后 TC的MD值為-1.48，95%置信區間為-1.96~-1.00，且差異具有統計學意義，z=6.09P=0.00001<0.05，提示依折麥布聯合瑞舒伐他汀對2型糖尿病合并高脂血癥降低TC的效果優于單用瑞舒伐他汀，見森林圖（圖4）。匯總后LDL-C的MD值為-0.94，95%置信區間為-1.13~-0.76，且差異具有統計學意義，z=9.80P=0.00001<0.05，提示依折麥布聯合瑞舒伐他汀對2型糖尿病合并高脂血癥降低LDL-C的效果優于單用瑞舒伐他汀，見森林圖（圖5）。匯總后HDL-C的MD值為0.09，95%置信區間為0.07~0.11，且差異具有統計學意義，z=9.30P=0.00001<0.05，提示依折麥布聯合瑞舒伐他汀對2型糖尿病合并高脂血癥提高HDL-C的效果優于單用瑞舒伐他汀，具體情況見森林圖（圖6）。

2.4.4 偏倚檢驗

通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發表偏倚，漏斗圖對稱意味著不存在發表偏倚。本次研究的漏斗圖如下(圖7)。

從上圖可以清晰看到，本研究的漏斗圖基本對稱，因此可以判斷本次研究的文獻不存在發表偏倚。

2.4.5 結論

與單獨應用瑞舒伐他汀相比，瑞舒伐他汀聯合依折麥布能顯著降低TG、TC及LDL-C水平，并提高HDL-C水平，在治療2型糖尿病患者的高脂血癥方面效果更佳。

3 討論

研究表明，LDL-C水平降至更低后，臨床獲益更大,對預防動脈硬化相關性疾病有重要意義[21-23]。HDL-C升高對預防動脈粥樣硬化亦有十分重要的意義[24]，尤其對2型糖尿病患者[25]。本Meta分析表明，瑞舒伐他汀10mg qd聯合依折麥布10mg qd治療12周較單用瑞舒伐他汀10mg qd可使2型糖尿病患者的高脂血癥患者的血漿TG、TC、LDL下降的更明顯，并使HDL-C升高。提示聯合治療對TG、TC、LDL水平的影響與Bays[26]的研究一致，Bays的多中心、6周、隨機、雙盲、平行組臨床試驗評估了依折麥布（10mg）與瑞舒伐他汀從5到10mg或從10到20mg遞增的安全性和有效性，研究人群包括440名中危/高危冠心病，在穩定的瑞舒伐他汀中加入5mg或10mg依折麥布，可使低密度脂蛋白膽固醇降低21%，將瑞舒伐他汀加倍至10mg或20mg可降低LDL膽固醇5.7%，依折麥布聯合瑞舒伐他汀5mg比瑞舒伐他汀10mg更能降低低密度脂蛋白膽固醇，依折麥布聯合瑞舒伐他汀10mg比瑞舒伐他汀20mg更能降低低密度脂蛋白膽固醇，因目前文獻對瑞舒伐他汀5mg研究較少，故未納入本次的Meta分析，但對于升高LDL-C水平與Ballantyne等[27]的研究結果不一致，也與彥平等[28]的Meta結果中的HDL-C結果相矛盾，降脂藥物對HDL的作用存在爭議，機制尚不清楚，可能與其對氧磷酶和高密度脂蛋白膽固醇芳基酯酶活性的提高有關[29]，可收集更多病例進一步認證。大數據分析表明血脂不達標、心腦血管疾病高風險及對他汀類耐藥的患者，他汀類藥物與依折麥布聯用可以降低他汀類藥物加量而導致的轉氨酶升高、肌酶升高、肌肉疼痛等不良事件，且可彌補他汀類藥物加量而降脂療效不佳的局限性[30]，能夠為臨床治療提供依據，對于糖尿病合并高脂血脂，如單用他汀類藥物血脂控制不達標，可優先考慮聯用依折麥布，而不是單純增加他汀藥物的劑量。

本研究納入的樣本量偏少，各研究納入的血脂水平及達標標準均不一致，所納入研究之間存在較強的異質性，結論的客觀性也有一定的偏倚，且納入文獻僅選擇瑞舒伐他汀10mg qd聯合依折麥布10mg qd或單用瑞舒伐他汀10mg qd治療12周，去掉了其他藥物用量及觀察時間不一致的文獻，可能造成結果的偏倚。該Meta分析提示，瑞舒伐他汀10mg聯合依折麥布在治療2型糖尿病患者的高脂血癥方面明顯優于單獨應用瑞舒伐他汀10mg，能顯著降低TG、TC、LDL-C水平并提高HDL-C水平，對聯合治療的安全性及長期的臨床獲益仍需要更多多中心、高質量、大樣本的長期臨床隨訪觀察及驗證。