當歸六黃湯治療糖尿病多汗癥的Meta分析及GRADE評價

史銀萍，鄭承紅，2*

（1.湖北中醫藥大學，湖北 武漢 430000；2.武漢市中醫醫院，湖北 武漢 430030）

0 引言

糖尿病多汗癥屬于糖尿病自主神經病變(DAN)癥狀之一，約有60%DAN患者出現多汗[1,2]，糖尿病患者出現多汗的發生率為11%[3]。其病理生理學機制尚不清楚，研究發現DAN患者若長期處于高血糖狀態，可能引起軸突細胞等代謝失常、氧利用障礙而使神經纖維異常再生[4-6]，出現神經病變，交感神經興奮性增高，從而導致汗腺支配功能障礙，汗腺分泌增加而出現身體不同部位出汗過多，多出現在頭面部、頸項部、前胸部等。西醫治療強調病因治療，予以控制血糖、營養神經、改善微循環等，藥物治療無效可考慮離子透入、交感神經切除術等手術治療[7]。一項肉毒桿菌毒素治療糖尿病多汗癥的meta結果顯示其療效果良好，可能通過抑制刺激汗腺興奮來改善多汗癥狀[8,9]。中醫認為，糖尿病多汗癥歸屬“消渴”“汗證”范疇，腠理開闔失司，津液疏泄失常而成本病?！瓣幪撜撸柋販愔噬贇鈺r熱而汗出也”，人體之陽氣蒸上，陰液從汗孔而出成陰虛火旺證[10]，謝蘭蘭[11]等提出“養陰三法”，當歸六黃湯具有滋陰清熱斂汗之效，可用于糖尿病多汗癥，但目前尚缺乏足夠循證醫學支持。基于以上研究現狀，本研究運用Meta分析探討當歸六黃湯治療糖尿病多汗癥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

研究類型：應用當歸六黃湯聯合基礎治療治療糖尿病多汗癥的隨機對照實驗（RCT），符合隨機、對照原則，盲法不做要求，語言限制中文或英文；研究對象：均符合糖尿病多汗癥的診斷標準[12]，性別、年齡不限制；干預措施：所有患者均予以基礎治療（包括糖尿病教育、生活方式干預及降糖治療等），對照組聯用營養神經藥物，實驗組聯合當歸六黃湯；結局指標：臨床總有效率、空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（2hFBG）及不良事件發生。

1.2 文獻排除標準

數據缺失、無法獲得全文或重復發表的文獻；患者為非糖尿病引起的多汗癥，或者除糖尿病多汗癥外還有其他合并癥可能影響評價。

1.3 文獻檢索策略

“當歸六黃湯”“糖尿病多汗癥”“Diabetic Hyperhidrosis”“Dangguiliuhuang Decoction”為檢索詞，檢索收錄在中國知網、萬方、維普、CBM、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Emabse數據庫中從建庫至2021年11月20日刊發的RCT文獻。

1.4 文獻篩選與資料處理

2名研究者根據納入和排除標準進行文獻篩選，互不交叉，提取內容為納入研究文獻的第一作者、發表年限、基線特征、干預措施和觀察指標等，若分歧則由第三名研究者裁定。

1.5 納入文獻質量評估

2名研究者根據Cochrane 協作網[13]的“偏倚風險評估工具”對納入研究進行質量評價，包括隨機方案、分配隱藏、盲法實施、數據報道完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。若分歧則由第三名研究者裁定。

1.6 GRADE證據分級

采用軟件 GRADE profiler 3.6 分別對臨床有效率、FPG、2hFBG、不良反應發生率從偏倚風險、不一致性、間接性、精確性及發表偏倚進行證據分級，得出各結局指標的質量評價。

1.7 統計學分析

采用 RevMan5.4 軟件分析對觀察指標進行分析，其中臨床總有效率和不良事件發生率為計數資料，采用比值比為效應指標；FPG、2hFBG為計量資料，采用標準均數差表示。各效應量均以95%CI 來描述。若觀察指標有統計學同質性(P＞0.05，I2<50%)時,采用固定效應模型；若存在異質性(P≤0.05，I2≥50%)時，采用隨機效應模型和亞組分析探討異質性來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及基本特征

電子數據庫最終納入8篇RCT，598個患者(圖1)?；谖墨I篩選流程，共納入8篇RCT，其中所有患者基線特征具有可比性（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.2 質量評價

丁玉蘭[14]、劉凡[15]、李艷梅[16]采用隨機數字表進行分組，隨機化評價為“Low risk”，其余研究只提及符合隨機原則，但均未說明具體隨機方案,評價為“Unclear risk”。黃俊臣[17]、鄭曉軍[21]觀察指標只報道臨床有效率，數據報道完整性以及選擇性報告研究結果均評價為“High risk”，其余文獻的研究對象無脫落，觀察結局數據完整,數據報道完整性以及選擇性報告研究結果均評價為“Low risk”；均未提及分配隱藏、盲法、其他偏倚，評價為“Unclear risk”(圖2)。

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床總有效率對比

8篇RCT報道了臨床總有效率[14-21]，異質性檢驗顯示同質性良好（P=0.95，I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析表明，與對照組比較，實驗組可明顯提高臨床總有效率，差異有統計學意義（OR=5.84，95%CI[3.57，9.57]，P＜0.01）（圖3）。

2.3.2 FPG對比

5篇RCT報道了治療后FPG[14-16,19,20]，異質性檢驗為極重度異質性（P＜0.01，I2=92%），采用隨機效應模型。Meta分析表明，與對照組比較，實驗組可明顯降低FPG，差異有統計學意義（MD=-1.76，95%CI[-2.46，-1.06]，P＜0.01）（圖4）。

2.3.3 2 hFBG對比

5篇RCT報道了治療后2hFBG[14-16,19,20]，異質性檢驗顯示有同質性（P=0.04，I2=61%），采用隨機效應模型。Meta分析表明，與對照組比較，實驗組可明顯降低2hFBG，差異有統計學意義。（MD=-1.93，95%CI[-2.85，-1.49]，P＜0.01）（圖5）。

2.5 不良事件發生情況對比

周瑜[20]、李艷梅[16]、丁玉云[14]分別報道實驗組和對照組不良反應發生率，差異均無統計學意義。劉凡[15]及李嵐[18]治療期間所有患者均無不良反應發生。

2.6 GRADE 證據分級

應用GRADE對當歸六黃湯治療糖尿病多汗癥的臨床有效率、FPG、2hFBG、不良反應發生率4個結局指標進行證據分級。偏倚風險方面，臨床有效率僅有3篇RCT提及采用隨機數字表進行隨機化分組，同時分配隱藏和盲法實施不清楚證據分級為降兩級，FPG、2hFBG、不良反應發生率因分配隱藏和盲法實施不清楚，證據分級為降一級。不一致性方面，基于I2的大小，臨床總有效率、2hFBG及不良反應發生率證據分級為不降級（I2<50），FPG證據分級為降兩級（I2<≥75），2hFBG證據分級為降一級（50

3 討論

糖尿病多汗癥可歸屬中醫“消渴”“汗證”范疇，數據挖掘表明[10]，陰虛火旺證為糖尿病多汗癥的常見證型之一，當歸六黃湯滋陰清熱、固表止汗，為“盜汗之圣藥”，方中當歸養血活血；生地養陰泄火；熟地滋腎陰；三藥合用使水能制火；黃芩、黃連、黃柏苦寒分泄三焦火以堅陰；六藥合用，陰平陽秘，使得玄府開合有常?，F代藥理研究表明[22]，當歸六黃湯具有降低血糖、抗炎癥反應、保護外周神經功能等作用，如通過PI3K/Akt等通路或升高PPAR-γ表達來發揮調節免疫和代謝穩態。

Meta分析，實驗組在改善患者臨床癥狀及降低血糖方面均優于對照組，且具有安全性。異質性檢驗顯示，臨床總有效率、2hFBG具有良好的同質性，而FPG為異質性檢驗結果為極重度異質性，在剔除丁玉蘭[14]文獻后，異質性明顯降低，探討其異質性的來源可能來源于糖尿病多汗癥的糖尿病病程差異。本文的不足與局限性主要在于：可能因語言限制出現檢索不全面；僅有2篇RCT明確隨機分組方法，其余文獻僅提及隨機；所有文獻對于未做詳細說明盲法實施與否；關于不良反應方面，僅有5篇RCT篇提及；部分文獻療程短，不能說明長期療效與安全性。

綜上所述，當歸六黃湯能有效改善糖尿病多汗癥患者的癥狀，能極大改善糖尿病多汗癥患者的生活質量。但由于本研究納入文獻質量的局限，如偏倚不明、樣本量較小、觀察周期不統一，為凸顯出中醫藥治療糖尿病多汗癥的優勢，尚需要更多臨床研究支持。