左西孟旦聯合托伐普坦應用于PHD難治性HF的有效性及安全性

張瑞芳

（武漢科技大學附屬天佑醫院, 湖北 武漢 430000)

0 引言

肺源性心臟病（Pulmonary heart disease，PHD）為內科常見的危急重癥，其中75%患者在疾病晚期會合并難治性心力衰竭（Heart Failure，HF）；難治性HF是指經過對癥治療、消除誘發因素和疾病的并發癥后，仍然不能有效改善臨床癥狀，甚至有時病情還會進一步惡化，是HF的終末階段；難治性HF常合并心源性惡病質，需反復住院，死亡率高[1-2]。目前難治性HF主要治療方式包括增強心肌細胞收縮力、減輕體內容量負荷、改善心功能。

近年來，新型鈣增敏劑左西孟旦在HF的治療上積累了豐富的循證依據，與傳統正性肌力藥相比，左西孟旦在改善HF癥狀、穩定血流動力學、改善低灌注等方面具有優勢。而托伐普坦在利尿的同時，不會引起電解質丟失，對頑固性水腫或低鈉血癥患者療效顯著。本研究以2020年01月至2021年01月就診于我院的80例肺心病難治性心衰患者為研究對象，探討左西孟旦聯合托伐普坦治療PHD難治性HF的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年01月至2021年01月就診于我院的PHD難治性HF患者80例。

診斷標準：PHD診斷參考2013年中華醫學會修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]、HF診斷參考2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[2]。

納入標準：①患者心功能處于Ⅲ~Ⅳ級；②伴低鈉血癥。

排除標準：①合并嚴重肝、腎功能不全等疾病；②既往接受機械治療，如植入心臟起搏器等；③其他原因引起的HF；④嚴重心律失常和嚴重感染；⑤合并惡性腫瘤；⑥其他不能配合治療的情況

應用隨機數字表法將患者分為試驗組和對照組，各40例。其中，試驗組男性19例，女性21例；年齡63~75歲，平均（65.55±3.54）歲；對照組男性20例，女性20例；年齡62~75歲，平均（65.43±3.28）歲。試驗組與對照組患者一般資料具有一致性（P＞0.05）。

1.2 方法

對照組：控制液體攝入量（<2L/d），吸氧，根據患者入組時基本病情，給予常規抗心衰治療方案：西地蘭、呋塞米或托拉塞米等袢利尿劑、ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）等。

試驗組：在對照組基礎上，參考患者血壓，確定左西孟旦注射液初始劑量，并以0.1~0.2μg/(kg·min)的速率靜脈泵入24h；托伐普坦片15mg qd口服，為期1周。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者治療前后的臨床癥狀及體征（包括：呼吸困難、肺部濕啰音、下肢水腫）；治療前后分別抽取外周靜脈血5mL，用于檢測血漿白蛋白(ALB)、血清鈉(Na+)、血清鉀（K+）、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）及N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）；治療前后分別應用測量超聲下左心室射血分數（LVEF）水平。

出院后3個月進行門診隨訪，檢測肝功能、腎功能、電解質、LVEF，并記錄不良事件（包括：心力衰竭再住院、惡性心律失常、心源性死亡等）的發生情況。

1.4 療效觀察

依據患者臨床癥狀及心功能改善情況進行療效評價[4]。

顯效：心功能改善2級及以上，咳嗽、發紺、水腫消失或顯著改善，頸靜脈怒張消退，肺部濕啰音消失或顯著減輕；

有效：心功能改善1級，治療后上述各臨床表現較前有所好轉，肺部濕啰音有所減輕；

無效：心功能無改善甚至惡化，治療后上述各項指標無改善甚至加重，肺部濕啰音未見減輕甚至增加。

總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件。所有參數均進行正態檢驗，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者臨床癥狀比較

治療前，對照組與試驗組心功能分級、肺部濕啰音、下肢水腫之間比較，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，試驗組患者心功能分級、肺部濕啰音、下肢水腫與對照組相比較均有所改善，組間比較差異具有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者療效觀察顯示，試驗組總有效率（85.0%）明顯高于對照組（62.5%），組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后臨床癥狀及評價指標比較

2.2 治療前后兩組肝腎功能、電解質水平比較

治療前，兩組患者ALB、Na+、K+、BUN、Scr、NT-pro BNP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組ALB、Na+、K+、NT-pro BNP水平較對照組明顯改善，組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）；BUN、Scr水平較對照組有所改善，但比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 治療前后兩組LVEF水平比較

治療前，兩組患者超聲多普勒下LVEF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組超聲多普勒下LVEF水平較對照組明顯升高，組間比較差異具有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.4 兩組患者出院后安全性評價比較

對兩組患者出院后3個月進行安全性評價比較，患者肝腎功能組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。試驗組心功能分級、電解質、超聲多普勒下LVEF水平較對照組明顯改善，組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）；不良事件發生率較對照組明顯下降，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者出院后安全性評價比較

3 討論

難治性HF主要表現為機體容量負荷增加和組織灌注不足，因此，臨床上最有效的基礎治療方法為控制液體潴留——利尿劑。然而，在傳統治療中，長期大量使用袢利尿劑，臨床上常見低血壓、電解質紊亂等不良反應，甚至還會引起劑量-反應曲線下移，導致治療效果逐漸減低[5]。此外，難治性HF常伴隨神經內分泌激活，而袢利尿劑又具有激活RAAS系統的作用，二者之間相互影響，可引起腎功能惡化[6]。現階段，臨床亟待新的治療方案來解決上述問題。

左西孟旦獨特的雙重作用機制，使其在HF的治療上凸顯優勢。其主要通過增加Ca2+與肌鈣蛋白C的結合穩定性發揮強心作用，不增加心肌耗氧量，不易誘發惡性心律失常[7-9]。同時，左西孟旦通過介導ATP敏感型K+通道，促進血管平滑肌細胞K+外流，發揮舒張血管功能[10-11]，降低后負荷，改善心力衰竭癥狀。值得注意的是，左西孟旦對血管的舒張作用同時也限制了其在重度HF伴低血壓患者中的應用。LIDO研究顯示與多巴酚丁胺組相比，左西孟旦組24 h血流動力學達標率、隨訪6個月生存率顯著增加，而心絞痛、心律失常等不良事件的發生率明顯減低[12]。隨后的REVIVE-Ⅱ和SURVIVE研究則顯示，雖然左西孟旦未在所有類型心衰中都達到了預期效果，但對失代償性低輸出量HF患者仍然是較好的選擇[13-14]。此外，左西孟旦在改善腎臟循環方面具有優勢，這是基于其降低血管阻力，開放ATP敏感的K+通道的作用，從而可以選擇性擴張腎入球小動脈，改善腎臟血液灌流[15]。因此，左西孟旦在臨床上具有更好的獲益性和安全性。

托伐普坦為新型選擇性AVP V2受體拮抗劑，通過與AVP V2受體的結合，阻斷水的重吸收，減少細胞內和細胞間多余水分，維持血管內容量的穩定性，從而起到增加尿量、消腫、減重、改善心臟容量負荷、保護腎臟的作用。托伐普坦既不減少循環血容量，又不降低外周血壓，還可以減少心肌做功耗氧，可以說是肺動脈高壓引起的右心衰的理想治療藥物[16]。托伐普坦排水不排鈉，避免了對RAAS系統和交感神經的刺激作用，還可以增加有效腎血流量，對腎功能起到有益的輔助作用[17]。QUEST研究顯示，與安慰劑組相比，托伐普坦組體重顯著降低，頸靜脈怒張和肝腫大也具有明顯改善[18]。另一項研究則顯示，與對照組相比，托伐普坦組入院后24 h和48 h的尿量均顯著升高，腎功能惡化的發生率明顯降低，提示托伐普坦對于伴有腎功能衰竭HF患者安全有效[19]。因此，目前推薦托伐普坦用于治療充血性HF、傳統利尿劑效果欠佳、嚴重低鈉血癥及伴有腎功能損害者。

綜上所述，左西孟旦聯合托伐普坦治療PHD難治性HF臨床療效確切，在改善臨床癥狀、維持電解質平衡、改善心臟功能方面均具有明顯優勢，預后良好。同時，兩藥聯合治療可以有效降低不良事件的發生。然而，本研究也存在觀察樣本量較少、地域和時間上受限制等局限性，需要通過更大更大規模的臨床隨機對照試驗進行驗證，以為臨床治療提供循證醫學證據。