羅沙司他治療腎性貧血合并心衰的療效研究

廖健，練英，凌麗

（四川省內江市中醫醫院，四川 內江 641000）

0 引言

腎性貧血（RA）作為終末期腎臟病維持性血液透析（MHD）患者常見的并發癥之一，發病率達到了95.9%[1]。貧血可增加心血管事件及死亡風險，嚴重影響透析患者的生活質量，但目前中國的RA達標率不容樂觀，截至2015年僅57.3%（CNRDS2015年數據）。長時間我國血透合并貧血患者普遍存在補鐵不充分、透析不充分、營養狀況差、炎癥、鈣磷代謝紊亂等因素，多重原因造成貧血不易達標[2]。以促紅細胞生成素（EPO）為代表的傳統紅細胞刺激因子（ESAs）和鐵劑為主的治療方案存在血壓升高、卒中、腫瘤等風險，嚴重者可出現ESAs介導的純紅細胞再生障礙性貧血，已經不能滿足臨床的需要。自羅沙司他上市以后，因其獨特的作用機制，在國內廣泛使用，腎性貧血的達標率較前有明顯的改善，成為與紅細胞刺激因子（ESAs）同等重要的有效藥物，并被寫入了中國腎性貧血實踐指南[3]。同時心衰是我國透析患者第二種常見的心血管疾病，發病率達到了42.9%，且血透患者合并心衰的住院風險、費用、死亡率均顯著升高。血透患者合并貧血及心衰在臨床中極其常見[4]。雖然傳統的ESAs對心衰有一定的改善作用，但由于其可能增加血栓事件且不能降低住院及死亡風險，心衰患者使用過程中風險大且獲益不足，而羅沙司他則在療效肯定之余被多項研究證實并不增加心血管風險[5-6]。針對血透患者合并貧血及心衰的臨床研究目前較少，且諸多大型研究在納入病例及亞組分析時均排除了嚴重的心衰患者。介于此，現匯報一項針對腎性貧血合并心衰患者口服羅沙司他的回顧性研究如下。

1 臨床資料

1.1 研究對象

選擇2020年2月至2022年2月本院血透中心口服羅沙司他的維持性血液透析患者118例，根據納入及排除標準，篩選出符合腎性貧血合并心力衰竭患者29例。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）年齡在20歲～80歲；（2）透析方案均為每周三次血液透析，透析時間每周10小時以上；（3）符合2001年K/DOQI指南關于慢性腎臟病的分期診斷標準：腎小球濾過率＜15mL/min并已以血液透析作為唯一腎臟替代治療手段；（4）用藥前符合腎性貧血診斷標準[3]：男性Hb＜130g/L，女性Hb＜120g/L；且根據達標要求納入研究前患者血紅蛋白＜110g/L；（5）符合心力衰竭診斷標準[4,7]：有心衰癥狀或體征，N末端B型利鈉肽原升高，并符合以下至少1條：（1）左心室肥厚和/或左心房擴大；（2）心臟舒張功能異常。

排除標準：（1）重度貧血者（血紅蛋白＜60g/L）；（2）合并其他導致貧血的疾病；（3）合并惡性腫瘤或預期壽命不足6月者；（4）藥物過敏者；（5）妊娠或哺乳期女性；（6）治療過程中病情加重或不配合者。

2 方法

2.1 研究方法

記錄納入的29例患者的一般資料：性別、年齡、體重、血壓、Kt/V、原發疾病；在納入的29例患者中，使用羅沙司他前停用ESAs及鐵劑等治療，按照標準劑量（體重＜60kg，100mg每周三次；體重≥60kg，120mg每周三次）給與羅沙司他膠囊（琺博進中國醫藥技術有限公司，國藥準字H20180024，規格：20mg，50mg）口服，與其他口服藥物（如碳酸司維拉姆、醋酸鈣等）間隔1小時服用。

2.2 觀察指標

記錄基線及治療8周后的相關指標：血紅蛋白（Hb）、紅細胞壓積（HCT）、C反應蛋白（CRP）、血清鐵蛋白（SF）、鐵飽和度（TSAT）、N末端B型利鈉肽原（NTProbs）；記錄相關不良反應。

2.3 統計方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，定量資料以表示，先對其進行正態性及組間方差齊性檢驗，如果符合正態分布采用t檢驗，否則使用秩和檢驗；均以P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 一般資料

入組的29例患者中男性11例，女性18例，平均年齡（48.15±12.28）歲，平均體重（58.62±7.65）kg，平均收縮壓（135.62±19.12）mmHg，平均舒張壓（81.45±9.24）mmHg，平均Kt/V值（1.18±0.19），原發疾病分布：糖尿病腎臟疾病15例，慢性腎小球腎炎8例，痛風性腎病3例，高血壓腎病2例，ANCA相關性腎病1例。

3.2 治療前后HB、HCT、CRP對比

經8周治療后患者血紅蛋白、紅細胞壓積較前均明顯上升，C反應蛋白有所下降，三項指標變化差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后HB、HCT、CRP對比（ ）

表1 治療前后HB、HCT、CRP對比（ ）

指標 治療前 治療后 t值 P值HB（g/L） 84.10±10.85 96.82±12.19 -7.522 ＜0.001 HCT（%） 19.49±0.97 20.76±1.70 -5.799 ＜0.001 CRP（mmol/L） 6.14±2.35 5.28±1.53 2.383 0.024

3.3 治療前后SF、NT-ProBNP對比

經8周治療后患者鐵蛋白有輕度上升，N末端B型利鈉肽原有輕度下降，兩項數據均不符合正態分布，故使用秩和檢驗，結果提示均不具有統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 治療前后SF、NT-ProBNP對比（ ）

表2 治療前后SF、NT-ProBNP對比（ ）

指標 治療前 治療后 Z值 P值SF（ng/mL） 211.13±101.89 226.10±98.86 -1.72 0.08 NT-ProBNP（ng/L） 10358.55±3869.479963.48±4368.41-1.9250.054

3.4 治療前后TSAT對比

經8周治療后患者鐵飽和度有輕度上升，統計分析不具有統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 治療前后TSAT對比（ ）

表3 治療前后TSAT對比（ ）

指標 治療前 治療后 t值 P值TSAT（%） 19.21±9.23 21.04±10.59 -1.702 0.1

3.5 不良反應

治療期間及治療結束2周內出現2例高鉀血癥，經詳細了解病史考慮與飲食有關，經透析后恢復正常；出現1例內瘺血栓形成，該患者入組前即存在內瘺狹窄，由于超濾過量出現低血壓所致血栓，后經超聲引導下球囊擴張術后恢復血流；1例血紅蛋白超過130g/L，減量后維持在110-130g/L。

4 討論

腎性貧血的發生有著復雜的病理生理學機制，包括腎組織氧感知系統失衡所致EPO的減少、EPO抗體產生、鐵調素及鐵失衡、尿毒癥毒素、微炎癥狀態、慢性失血、繼發性甲旁亢等；氧感知系統的失衡以及鐵調素升高在很長一段時間被忽視。2019年低氧誘導因子和脯氨酰羥化酶（HIF）相關機制的闡明不但為William G.Kaelin Jr等人帶來了諾貝爾獎，更為腎性貧血患者帶來了第一個脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），即羅沙司他。

羅沙司他作為一種明確證實有效而且可逆的口服脯氨酰羥化酶抑制劑，能夠短暫性的誘導HIF穩定，進而功能性的出現HIF轉錄反應，相當于模擬了人類暴露在間歇性缺氧環境下的紅細胞生成反應過程，增加紅細胞的生成。同時能直接與肝臟及腎臟上的EPO基因HIF位點結合，促使EPO表達，進一步增加腸道鐵的吸收，降低鐵調素，增加鐵利用，全方位增加機體紅細胞的生成。其機制獨特，不易產生EPO抗體，不需要高濃度的EPO，不依賴造血原料，因此能快速起效且不易收其他造血因素影響。由于在透析患者中的間歇給藥方式，且透析無法清除，因此可長期維持療效，藥物敏感性也能得到保證[8]。中國 FGCL-4592-806研究也證實其短期效果優于重組人促紅素，長期療效達到非劣效標準[9]。因此理論上來說不論患者是否存在鐵缺乏、炎癥、繼發性甲狀旁腺功能亢進等因素，使用羅沙司他均能起效。同時紅細胞的迅速上升在理論上可能出現血壓升高、血栓事件及心血管事件，類似于ESAs，但目前所有二期臨床研究均證實羅沙司他安全性良好，且無死亡或重大心血管不良事件，少數不良反應也是一過性出現[10]。

與腎性貧血相比，維持性血液透析患者的心衰管理更為復雜，影響因素更多，如容量負荷、血壓管理、尿毒癥毒素清除、殘余腎功能、微炎癥及氧化應激、礦物質與骨異常、貧血、血管通路、透析方式等[4]。其中貧血增加心臟前負荷，與心衰發生密切相關；心衰的發生與惡化也直接影響貧血的糾正。

作為回顧性研究，本研究結果提示羅沙司他能明顯升高血紅蛋白及紅細胞壓積，進一步證實單用羅沙司他治療腎性貧血的良好效果。C反應蛋白的下降則證實了羅沙司他不但不受微炎癥狀態影響，還有一定程度改善炎癥反應作用，其機理可能與HIF-1因子在炎癥反應時能選擇性敲除了髓系細胞HIF-1α基因，降低細胞聚集及殺菌力，HIF的增加簡介抑制了炎癥反應[11]；而且炎癥指標的下降也可能對促紅素抵抗有改善作用。有研究顯示羅沙司他可提高鐵利用率而降低鐵儲備，研究結果顯示其能一定程度升高鐵飽和度、降低鐵蛋白[9,12]，也有研究顯示對鐵相關指標無明顯影響[13]；本研究結果提示羅沙司他對鐵蛋白及鐵飽和度無明顯影響，由于本研究基線鐵蛋白及鐵飽和度整體處于較高水平且樣本量較少，因此結果當謹慎解讀。本研究結果發現N末端B型利鈉肽原經羅沙司他治療后有所下降，但不具備統計學意義。究其原因，考慮腦鈉肽濃度與血紅蛋白濃度存在一定程度的負相關，原因可能在于貧血糾正后心臟血流動力學改變導致心肌細胞合成腦鈉肽減少的緣故[14]。從不良反應的統計結果來看，雖然存在有治療過程中的出現高鉀血癥、血栓事件，但不考慮與羅沙司相關，國內外多項研究結果也提示羅沙司他安全性良好。此外，羅沙司他降低鐵調素的作用已被充分證實，且可能與炎癥因子下降相關[15-16]，遺憾的是由于條件所限無法檢測鐵調素水平進一步證實。在服藥方法上，除了按照體重計算標準劑量外，本研究為了避免羅沙司受到碳酸司維拉姆、醋酸鈣、硫酸亞鐵等血透患者常用藥物干擾，服藥時間選擇與其他藥物間隔一小時，以保證有效的血藥濃度[6]。即使心衰合并貧血患者并不會因貧血達標而減少全因死亡及住院風險[17]，但貧血依然是透析患者心衰的獨立危險因素，貧血的糾正依然對患者生活質量的改善有積極作用。

綜上所述，本研究證實了羅沙司他在維持性血液透析患者貧血合并心衰時的良好療效及安全性，對心臟功能無明顯影響，值得廣泛推廣。但是本研究觀察時間短、樣本量少、且未檢測鐵調素及缺少終點事件觀察，所得結果還需要更多大規模研究進一步證實。加上羅沙司他上市時間短，還有諸多值得研究的地方。