血脂異常對非PCOS患者體外受精-胚胎移植妊娠結局的影響

程玲 顏曉紅 李友筑

廈門大學附屬第一醫院生殖醫學科，廈門 361003

不孕癥是指未采取避孕措施的規律性生活1年以上未懷孕者。目前全球不孕癥的發病率為10%～15%，女方血清脂質異常可能是引起不孕癥的原因之一［1］。血脂檢查通常包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）等。生殖組織中類固醇激素的合成發生在鞘膜和顆粒細胞中，并利用膽固醇作為類固醇發生的底物。HDL-C和LDL-C在膽固醇運輸到卵巢組織中發揮重要作用。子宮內膜脂質水平的改變可能會損害子宮內膜的容受性和早期胚胎著床，對女性的生殖健康造成損害［2］。目前關于脂質異常與接受輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）治療的患者妊娠結局之間關系的研究多為多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的患者［3-4］，而關于脂質異常對于接受ART治療的非PCOS患者妊娠結局影響的研究報道較少。本文通過對677例非PCOS女性不孕患者臨床資料和妊娠結局進行分析，研究血脂異常對ART治療結局的影響，為臨床診治提供一定的參考價值。

對象與方法

1、研究對象

回顧性分析2016年12月至2020年12月就診于廈門大學附屬第一醫院生殖醫學科，進行體外受精（in vitro fertilization，IVF）或卵胞漿內單精子注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治療的677對非PCOS不孕不育夫婦的臨床資料和妊娠結局，按女方血脂水平進行分為A組（血脂正常組，556例）和B組（血脂異常組，121例）。根據《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》的標準［5］，血脂異常標準為血清TC≥6.22 mmol/L、TG≥2.26 mmol/L、LDL-C≥4.14 mmol/L、HDL-C≤1.04 mmol/L，4項指標中有1項異常即為血脂異常。納入標準：（1）女方年齡<35歲；（2）夫妻雙方染色體正常；（3）不孕原因為輸卵管/盆腔因素或男方因素。排除標準：（1）女方PCOS；（2）子宮內膜異位癥；（3）子宮畸形、子宮腺肌病；（4）復發性流產史；（5）高泌乳素血癥等。

2、方法

2.1、血脂指標的檢測患者空腹后抽取靜脈血液5 ml，采用Beckman AU5800全自動生化儀及流水線進行檢測，采用CHOD-PAP法檢測TC水平，利用GPO-PAP法檢測TG水平，采用直接法—表面活性劑清除法檢測LDL-C水平，采用直接法—過氧化氫酶清除法檢測HDL-C水平。

2.2、控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）依據患者年齡、基礎竇卵泡數目、基礎性激素、抗苗勒氏管激素（AMH）水平等制定不同的超促排方案（長方案、拮抗劑方案、高孕激素狀態下促排卵方案等）。當直徑≥18 mm的卵泡達到1個或直徑≥17 mm的卵泡達到3個時，注射重組人絨毛膜促性腺激素（rHCG，艾澤，德國默克雪蘭諾）250 μg；或肌內注射人絨毛膜促性腺激素（HCG，1 000 IU/支，珠海麗珠）2 000 IU加GnRH-a（0.1 mg/支，德國輝凌）0.1 mg皮下注射，進行扳機，誘發排卵，36～38 h后經陰道B超引導下取卵。

2.3、胚胎培養和移植取卵當日，采用密度梯度法或離心上游法處理精液，依據患者的精液質量進行IVF或ICSI授精，選擇D3或D5胚胎進行移植。

3、評價指標

（1）一般資料：女方年齡、男方年齡、不孕年限、促性腺激 素（Gn）天 數、Gn總 量、基 礎 卵 泡 刺 激 素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、HCG日E2水平、HCG日孕酮（progesterone，P）水平、轉化日內膜厚度、體質量指數（body mass index，BMI）、體外受精方式、不孕情況等。（2）妊娠結局：包括獲卵數、MII卵數、移植胚胎數、孕囊數、受精率、、嬰兒體質量、臨床妊娠率、種植率、活產率、流產率、早產率、新生兒體質量及比例、新生兒性別等。

4、統計學方法

采用SPSS 26.0統計軟件對數據進行處理和分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、一般資料比較

女方年齡、男方年齡、基礎FSH、基礎LH、基礎E2、HCG日E2水平、HCG日P水平、HCG日內膜厚度、受精方式和不孕情況在血脂正常組和異常組之間比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。血脂正常組患者的BMI、不孕年限、Gn天數和Gn總量低于血脂異常組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表1。

表1 兩組非多囊卵巢綜合征體外受精-胚胎移植患者的一般資料比較

2、妊娠結局比較

獲卵數、MII卵數、受精率、移植胚胎數、嬰兒體質量、妊娠率、種植率、早產率、移植胚胎類型、新生兒性別、新生兒體質量比例在血脂正常組和異常組之間比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；血脂異常組的活產率低于血脂正常組、血脂異常組的流產率高于血脂正常組（均P<0.05）。見表2。

表2 兩組非多囊卵巢綜合征體外受精-胚胎移植患者的妊娠結局比較

討 論

血脂異常是指LDL-C、TG、TC濃度升高，HDL-C濃度降低。血脂異常可能會導致女性生育力下降，影響ART的治療結局。在卵母細胞成熟、受精和著床前的發育過程中，脂質是能量產生的重要來源。特別是膽固醇，作為類固醇生成途徑的前體發揮著重要作用［2］。細胞內脂質的積累會產生高水平的游離脂肪酸，導致氧化損傷，并產生高活性的氧化代謝物，對細胞造成不可逆的損傷［6］。過量的脂肪酸還會損害卵丘和顆粒細胞正常生成類固醇的能力。一項使用小鼠模型的研究表明，血脂升高可引起顆粒和卵丘細胞的脂肪毒性，導致卵丘細胞凋亡［7］。使小鼠排卵次數較少，降低生育能力。Skaznik-Wikiel等［8］的研究表示，血脂升高可導致原始細胞耗竭、組織炎癥過度和炎癥細胞因子積累。暴露于富含脂質的濾泡液與卵丘卵母細胞復合物內質網氧化應激和卵母細胞核成熟受損有關，這可能會影響潛在的胚胎質量。

血脂同時可影響甾體形成。卵母細胞不能產生膽固醇，因此需要母體血清脂質提供膽固醇酯以供顆粒細胞甾體生成［9］。HDL-C是膽固醇向顆粒細胞的主要轉運體，由母體循環提供。在妊娠的前3個月，類固醇發生的過程逐漸被胎盤接管。胎盤類固醇的合成依賴于母體循環的分娩。母體脂質改變可能會改變激素生成，最終影響妊娠結局［10］。此外，胎盤功能障礙可能是多胎妊娠并發癥的原因，包括流產、先兆子癇、死產和早產。脂質代謝的改變可能會影響胎盤脂質運輸和胎兒發育。

本研究中，血脂異常組的活產率低于血脂正常組、流產率高于血脂正常組，與國內外一些學者的研究結論一致。Yang等［11］通過5 030名不孕婦女的回顧性分析，發現在一個完整的IVF/ICSI周期中，血脂異常與活產率呈負相關，升高的TC濃度對子宮內膜容受性產生不利影響，最終影響后續妊娠的維持。Cai等［12］的研究納入了2 011名接受了IVF/ICSI和新鮮胚胎移植的女性，認為LDL-C對生殖結果的負面影響最強，包括較低的妊娠率、活產率和較高的流產率。TG和TC也與妊娠和活產率呈負相關。相反，HDL-C水平越高，活產率越高，流產率越低。Jamro等［13］進行了一項前瞻性隊列研究，收集180名接受IVF治療的患者血脂數據，發現活產率與LDL-C濃度之間存在線性關系。Liu等［14］對1 132例不孕患者的臨床資料和妊娠結局進行了研究，認為血脂異常與IVF/ICSI周期的累積活產率呈負相關，因為它會影響提取的卵母細胞數量和胚胎質量。這可能是由于需要更高劑量的Gn，以及與血脂異常患者相關的持續脂肪毒性，導致卵母細胞回收數量下降、胚胎發育受損和子宮內膜容受性受損。滕文頂等［15］回顧分析了914例不孕夫婦的資料，發現血脂異常組的流產率升高，可能是由于母體脂類代謝異常干擾孕期激素代謝，從而影響到胎兒的發育。

本研究通過回顧性分析血脂異常對非PCOS患者妊娠結局的影響，證實了血脂的異常變化可引起活產率升高和流產率降低，因此建議患者在接受輔助生殖治療前，通過控制飲食、積極運動，必要時藥物治療的方式將血脂調整至正常水平，以獲得更好的妊娠結局。同時由于標本量的限制及回顧性分析的影響，需要更大樣本量及前瞻性研究來更深入研究血脂變化對輔助生殖技術治療的影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突