抗腫瘤藥物靜脈調配全過程質量控制管理措施

何怡伶, 陳樺

(無錫市人民醫院藥劑部靜配中心, 江蘇 無錫 214000)

0 引言

對醫院抗腫瘤藥物而言, PIVAS承擔著調配的責任, 負責對品種的配置。在工作流程當中, PIVAS是第一道關卡, 對醫囑的審核非常關鍵。PIVAS使醫院的藥學服務得到了內涵上的拓展, 有助于知識的更新, 新技術的掌握, 可使差錯減少, 有助于藥師知識、能力的增強[1]。對癌癥的治療, 自20世紀40年代引入了烷化劑, 之后更多的抗腫瘤藥物得到了運用。這些藥物不但對惡性細胞產生毒性, 還會對健康的細胞造成極大的影響。對癌癥者用抗腫瘤藥物, 來延長生命的同時, 還會產生較多的不良反應[2]。怎樣更合理地運用這些藥物, 來對化療中不良情況進行減少, 成為治療的重點。因此, 干預抗腫瘤藥物的不當運用, 科學規避用藥失誤, 對臨床的治療, 非常的重要。在PIVAS中, 藥師對抗腫瘤藥物進行審核、整理, 制定使用規范、注意事項, 能增強這類藥物的安全性和有效性。本次研究對PIVAS抗腫瘤藥物靜脈調配, 重點分析了全過程質量控制管理措施, 現報告如下。

1 整體質量管理

1.1 對質量管控督查體系進行完善

藥劑科需要對質量管理體系進行不斷的健全, 量化質量控制, 各工作環節進行責任追蹤機制的設定。對出現的問題進行及時的處理。

1.2 重視崗位培訓

由于抗腫瘤藥物有著一定的特殊性, 需要做好藥師的相關培訓工作, 注重相關藥理知識的學習, 全面掌握藥品的使用說明, 對配伍該藥物的禁忌、合理選擇溶媒、安全的使用劑量、準確換算調配劑量、審核成品的標準、儲存措施等, 均需要作為培訓的內容, 引導藥師積極的學習, 并對這些內容進行考核, 達標之后才能上崗。對于安排工作方面, 需要與抗腫瘤藥物的高風險進行兼顧, 對審方進行嚴格的控制, 注重對工作人員的合理配置, 對每一工作環節, 均需要做好全面的復核和督導, 確保準確性[3]。

1.3 注重知識參考的便捷性

對抗腫瘤藥物的使用, 醫囑中的用量, 依據病人的體重、身高來進行。為了便于調配, 提高速度, 對常規的、換算頻率高的藥物, 將其用量、溶媒加入量、抽取量等, 制成表格, 在調配間, 貼于明顯處, 方便查閱[4]。此外, PIVAS的審方藥師, 可對臨床病房進行定期或不定期的查看, 來更充分地了解病情, 增加與醫師的交流、協作, 制定更合理的用藥方案, 并做好相關的調整。

2 抗腫瘤藥物具體質量控制

2.1 醫囑審核質量控制

對用藥的合理性進行劑量的規范審核。在不同的化療方案中, 同一藥物所用的單次劑量存在著差異。在化療中, 妊娠滋養細胞腫瘤的EMA-CO方案, 使用的甲氨蝶呤, 給藥量100mg/m2, 實施靜脈注射, 之后靜滴200mg/m2, 大概12h, 間隔14d進行1次治療；非霍奇金淋巴瘤與甲氨蝶呤聯合, 靜滴的量為2～5g/m2, 所用的時間為4～6h。兩者存在較大的用量差異, 且甲氨蝶呤能夠導致較強的毒性反應。因此, 在醫囑審核時, PIVAS需要注意藥物不同方案, 單次用量的差異。同一化療方案中, 同一藥物單次給藥劑量是不同的。順鉑的用量, 若是較大的時候, 大概為40～120mg/m2, 第1天實施靜滴, 間隔3周進行1次用藥；而小劑量, 范圍在15～20mg/m2, 第1-5天, 均靜滴, 下次給藥大概3～4周。相關文獻資料顯示, 大劑量單次運用順鉑, 對惡性腫瘤的干預, 能增強治療的效果, 但有著過大的毒性。因此, 在醫囑審核PIVAS時, 需要對單次劑量、用藥時間進行嚴格的審核。審核給藥途徑的合理性, 對藥物的濃度, 給藥途徑不同, 會對有效性產生一定的影響, 臨床在進行選擇的時候, 主要依據藥物特點、病人的實際情況來進行。注射抗腫瘤藥物, 常規采取肌肉注射、靜脈滴注等給藥途徑, 此外, 一些醫院PIVAS, 加入了其它給藥途徑, 如膀胱灌注、腹腔注藥等。對一些抗腫瘤藥物, 實施特殊給藥途徑, 常見的情況如下：膀胱灌注, 常見藥物有羥基喜樹堿、表柔比星、絲裂霉素、吉西他濱等；腔內注射, 常見藥品紫杉醇、博來霉素、鉑類藥物、氟尿嘧啶等；腹腔熱灌注化療, 主要的藥物卡鉑、絲裂霉素、紫杉醇、順鉑、奧沙利鉑等。

適宜溶劑的選擇。對于溶劑的種類, 選擇的時候, 因同類藥物有著不同的結構, 這樣對溶劑有著不同的要求。在鉑類制劑中, 順鉑的溶劑, 建議選擇氯溶液。在腎小管水解中, 高氯化物會對順鉑產生抑制, 有助于腎臟的保護, 使毒性得到降低。奧沙利鉑與Cl- 能夠產生水合反應、取代反應, 只能用葡萄糖注射液（濃度5%）進行溶解。洛鉑的溶劑, 用氯化鈉注射液（濃度0.9%）時, 會產生降解反應。奈達鉑在進行溶劑選擇的時候, 不能用酸性（pH＜5）溶液和氨基酸溶液。對溶劑來說, 同一藥物有著不同的劑型要求。對紫杉醇注射液來說, 選擇的溶劑可以是0.9%氯化鈉注射液或者5%葡萄糖注射液；而對于紫杉醇脂質注射用的, 溶劑的選擇, 只能是5%葡萄糖注射液, 如果運用其他溶液, 會聚集脂質體；對于白蛋白結合型的紫杉醇（注射用）, 在選擇上僅能夠用氯化鈉注射液（0.9%）, 而葡萄糖注射液, 因為呈現酸性, 容易造成蛋白變性。

正確選擇溶劑的體積, 這一情況的正確性, 能夠確保溶液更為穩定, 藥物的濃度更為合適。在PIVAS中, 稀釋常用抗腫瘤藥物, 其質量濃度、滴注時間, 見表1。

表1 分析稀釋抗腫瘤藥物的濃度和滴注時間

對聯合用藥, 需要嚴格審核輸注順序的合理性。在治療患者的過程中, 為了增強療效, 使毒性反應得到降低, 對耐藥性進行延緩, 在使用抗腫瘤藥物的時候, 往往采取聯合給藥的方式。聯合運用抗腫瘤藥物的輸注順序, 需要遵循一些原則, 如藥物相互作用、細胞動力學、刺激性等。在聯合化療中, 藥物常見的輸注順序如下：甲氨蝶呤與氟尿嘧啶聯合, 輸注的時候, 需要先進行甲氨蝶呤的輸注, 之后再進行氟尿嘧啶的給藥, 這樣用藥能增加療效；紫杉醇與鉑類的聯合, 需要先輸注紫杉醇, 之后使用鉑類, 這樣能夠發揮相互作用；長春新堿、環磷酰胺與吡柔比星進行聯合, 輸注的順序依據上面的藥物順序進行；表柔比星與環磷酰胺聯合氟尿嘧啶, 先輸注表柔比星, 接著為環磷酰胺, 最后為氟尿嘧啶, 這樣的順序, 主要因外滲損傷和穩定性所致；奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合氟尿嘧啶, 治療的時候, 先進行奧沙利鉑的給藥, 再給亞葉酸鈣, 之后用氟尿嘧啶, 該順序能發揮藥物的協同作用。對腫瘤時辰化療, 需對給藥的時間, 加強合理性的審核, 要依據機體晝夜節律, 來對時間進行調整, 這樣有助于耐受量的提高, 促進治療效果的增強, 對化學藥物, 不同腫瘤有著特定時間的敏感性。如順鉑的給藥時間, 為下午4點到晚上8點, 下午4點有著最高的血漿蛋白結合率, 之后會下降, 對鉑類來說, 腎臟的排泄, 在下午到傍晚, 會達到峰值, 有著更低的毒性。在4點時, 氟尿嘧啶的使用, 會有著較高的代謝酶活性；甲氨蝶呤給藥的時間, 中午12點至晚上8點, 有著更好的藥效。因此, 對于化療方案, 需要注意給藥的不同時間。

2.2 控制混合調配質量

管控條件質量。對于環境來說, 需要做好相關的完善, PIVAS抗腫瘤藥物配置間, 需要設置的送排風系統, 要為獨立的一套, 生物安全柜共需要5臺, 在工作前, 每天需要進行凈化風機、生物安全柜的啟動, 并做好紫外消毒, 確保抗腫瘤藥物配置間, 有著潔凈的環境, 合理的負壓梯度。對配置溶液需要使用的設備, 要定期進行清洗、維護, 并做好相關的記錄, 每天需要定時（7點、13點半、16點）監測儀器設備、整體的環境情況, 并進行記錄, 來保障儀器設備的穩定運行, 配置環境的安全。對于配置的人員, 需要依據規定, 規范其操作過程, 特別是長期與抗腫瘤藥物接觸抗的工作人員, 需要加強毒性作用、防護措施的專門培訓和教育, 而配置工作的開展, 需要接受過專門培訓, 且合格的人員來參與。在進行混合調配的時候, 配置人員需要穿連體防護衣, 戴著雙層手套、N95口罩, 做好全面的防護, 提高配置的安全性。藥品的配置, 需要先按照藥品說明書的要求, 來對藥物進行合理的儲存。其次在進行混合調配前, 需要對藥品的質量進行再次的檢查, 對于可能出現的質量問題, 不能配置, 需要馬上登記上報。嚴格把控技術質量。在混合調配抗腫瘤藥物的時候, 需要嚴格執行相關的技術, 如無菌技術、負壓無接觸技術。在進行操作之前, 需要對所需的物品進行備齊, 并進行位置的固定, 使物品出入得到減少, 這樣對生物安全柜, 會降低氣流的影響；在操作的過程中, 混合調配嚴格執行無菌技術, 對西林瓶中的藥物, 加入稀釋液進行溶解后, 需將瓶內的一部分空氣抽取, 確保負壓后, 再將針頭拔出。藥液量在進行藥液抽取的時候, 不能比注射器容積的3/4多, 藥液加入的時候, 要確保注射器內沒有空氣, 或在輸液瓶液體內, 浸入針頭。加入藥液之后, 將液體袋內空氣抽盡, 避免過高壓力, 造成換液的時候, 外溢藥液。對成品輸液, 需要注重檢查的規范性。對于成品的抗腫瘤輸液藥物, 需要成品核發人員對其進行細致嚴格的檢查, 特別需要查看輸液標簽上有沒有調配人員的簽字, 是否存在沉淀、漏液、異物、變色等問題, 所用的塑料袋, 須要有醒目、高警示藥品標識。

2.3 成品輸液質量控制

對成品輸液的貯存進行質量控制。在配伍溶液的過程中, 其穩定性會受到一些因素的影響, 如藥物的結構、pH值、滲透壓、晶型、溶劑極性等, 此外, 配置溫度、儲存的光照等, 也會產生一定的影響。對一些常見抗腫瘤藥物, 成品輸液的貯存條件如下：注射用達卡巴嗪, 要臨時配制, 溶解后馬上注射；注射用環磷酰胺, 水溶液只能穩定2～3h；卡鉑注射液、注射用氟達拉濱, 室溫均為8h；注射用洛鉑, 在2℃～8℃存放4h；注射用長春地辛, 室溫儲存6h。對輸注, 需要注意避光、器具的一些問題。光屬于輻射能, 可能會影響藥品的穩定性, PIVAS需對一些抗腫瘤藥進行避光輸注。如卡鉑注射液, 存放及滴注的時候, 需要避免太陽的直接照射；注射用達卡巴嗪, 對光、熱缺乏穩定性, 溶解后需要馬上注射, 要盡可能避光；注射用亞葉酸鈉, 避免熱接觸和光線的直接照射；注射用尼莫司汀, 接觸到光后, 容易分解, 缺乏穩定的水溶液。對于輸注器具, 需要進行適當的選擇。紫杉醇注射液, 含有聚氧乙基蓖麻油, 會溶解普通輸液器中的增塑劑, 對此在使用該藥物的時候, 所用的輸液瓶、輸液器, 要非聚氯乙烯材料的, 并用過濾器進行過濾, 之后實施靜滴。在靜脈滴注的過程中, 注射用紫杉醇脂質體需要用非精密過濾型輸液器, 這樣能夠防止脂質體出現聚集堵塞。

3 質量控制效果

每月PIVAS定期組織質控會, 對每月質量控制實施中的問題進行總結, 并提出相應的整改措施。在PIVAS進行質控期間, 對于不合理的醫囑, 通過反復與臨床醫師的溝通, 逐漸降低了審出率, 由1-3月的9.10‰降到10-12月的2.50‰；成品輸液出現的異物、顏色變化、漏液等問題, 發生率從1-3月的1.00‰降到10-12月的0.30‰；質量控制成品輸液, PIVAS接到藥物咨詢電話得到了有效的減少, 從1-3月（5.10‰）, 減少到10-12月（1.10‰）。每月經質控檢查, 有效監控了PIVAS質量, 增加了治療的滿意度。本院2021年進行了12個月的管控, 見表2。

表2 分析2021年1-12個月的質量控制情況

4 討論

抗腫瘤藥物之間有著復雜的相互作用, 較多的不良反應。醫院集中配制抗腫瘤藥物, 對調配規范進行完善, 能使藥師的作用得到更好的發揮, 有效保障了輸液成品的質量[5]。在藥師醫囑審核時, 主要通過藥品說明書來進行, 缺乏對臨床治療方案的充分了解, 造成對同一藥品, 用量、用法、順序的差異性, 審核中存在一定的誤差[6-7]。對藥品配伍禁忌、穩定性, 臨床醫師缺乏足夠的了解, 因藥品有著繁多的種類、錯綜復雜的病情, 大量的臨床工作等, 醫囑、用量等, 與藥品說明書有時不符[8-9]。對配置合理性的把握, 需審核藥師多與臨床醫師交流、查閱文獻, 對方法進行改進, 提高給藥的安全性。

在配置抗腫瘤藥物的過程中, PIVAS承擔著這一重責, 需要特別關注配置人員、環境的防護, 需要對器、環境進行定期的監測[10]。對完整的藥品劑量和安全配置, 配置的正確方起著關鍵作用, 操作的不正確, 會引起藥液抽取不徹底, 穿刺的次數多, 會引起橡皮塞[11]。在藥學部質控中, 藥品質量是重點, 很多環節發生的藥品問題, 均是藥師借助管理系統進行上報[12]。在送成品輸液到病區, 需加強藥品的正確存儲和運用, 注重其穩定性, 長時間放置, 會降解藥物, 需依據時間來進行輸注。對藥物的穩定, 溫度、光照均能產生較大的影響, 藥物間的配伍, 需要考慮各方面的問題[13]。藥師要與臨床醫護人員進行協調, 來對工作問題進行解決, 增強用藥的合理性[14]。在PIVAS中, 需要對一些環節進行質管, 如 PIVAS軟件中, 醫囑審核功能不可對接病人的各項檢查結果, 難以審核個體化醫囑[15]。對環境的潔凈度, 缺少動態監控。對抗腫瘤藥物混合調配, 缺乏控制殘余量等。

在輸液中, 靜脈用藥調配的安全性是基本要求。PIVAS工作中, 提供安全的靜脈輸液是首要任務。臨床工作人員需要共同努力, 來提高用藥的合理性、安全性。