達格列凈治療糖尿病腎病臨床療效及對患者血清相關因子的影響

徐玉琳, 談勝國, 周威

（1.宜昌市遠安縣人民醫院, 湖北 宜昌 444299；2.杭州市臨安區第一人民醫院 腎內科, 浙江 杭州 311399）

0 引言

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy, DN）是糖尿病常見的微血管并發癥之一蛋白尿和腎小球濾過率（GFR）降低[1]。高血糖和葡萄糖代謝物等就像晚期糖基化終產物（AGEs）一樣被認為是DN的初始因素, 促進了足細胞的減少, 內皮細胞的過度分泌細胞, 系膜細胞擴張, 腎小球基底膜增厚[2,3]。。雖然許多治療方法已被用于改善DN, 越來越多的患者的生活質量嚴重的影響[4]。因此, 需要更多新的治療策略來治療DN。

達格列凈（Dapagliflozin）是一種選擇性鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）, 用于治療2型糖尿病（T2DM）、射血分數降低（EF）的心力衰竭（HF）和慢性腎病（CKD）。在單藥或加用治療中, 達格列凈有助于血糖控制, 與降低血壓和體重有關, 并促進有利的脂質譜[5,6]。研究結果表明達格列凈單藥或者聯合沙格列汀使用, 在使用了血管緊張素轉換酶抑制劑基礎上, 依然能顯著降低尿白蛋白/肌酐比值, 延緩腎小球濾過率（Estimated glomerular filtration rate,eGFR）的下降[7]。達格列凈[Farxiga?（美國）; Forxiga?（EU）], 最近在美國和歐盟獲得批準, 用于治療射血分數降低（HFrEF）的成人癥狀性心力衰竭。在Declal - timi試驗中, 達格列凈的心血管益處首次被觀察到, 在該試驗中, 達格列凈10 mg/d顯著降低有或有動脈粥樣硬化性心血管疾病風險的2型糖尿病（T2DM）患者CV死亡或因HF住院的風險。在隨后的DAPA-HF試驗中, 無論有無T2DM, 在HFrEF患者中, 除了標準治療外, 達格列凈10 mg/d與安慰劑相比, HF惡化或CV死亡的風險顯著降低。達格列凈一般耐受性良好, 其總體安全性與其他適應證的已知安全性一致。因此, 鑒于前期研究中未解決的問題, 我們采用前瞻性臨床隨機對照研究設計, 探討達格列凈對2型糖尿病腎臟疾病（Diabetic nephropathy, DN）患者尿白蛋白、脂聯素（APN）和血管內皮生長因子（VEGF）的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取宜昌市遠安縣人民醫院2020年04月至2022年02月期間住院臨床診斷糖尿病腎臟疾病的患者。入選標準：（1）糖尿病腎臟疾病診斷標準：患者病情均符合《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》；（2）年齡在35～75歲；（3）空腹血糖大于7.0mmol/L, 7%≤HbA1c≤11%；（4）腎小球濾過率大于45mL/min；（5）服用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑12周以上。排除標準：（1）1型糖尿病或繼發性糖尿病患者；（2）合并冠心病、腦卒中或急性感染者；（3）既往3個月內接受過SGLT-2抑制劑治療者。

1.2 研究方法

納入研究的患者在原有降糖方案基礎上聯合達格列凈10mg qd。療程24周。

1.3 觀察指標

觀察治療前、后患者血APN、尿白蛋白/尿肌酐、尿APN/尿肌酐、和VEGF的變化情況。血APN、尿APN檢測：采用酶聯免疫吸附法測定, 檢測試劑盒購于R&D公司。尿白蛋白/肌酐比值檢測：尿白蛋白選用貝特曼庫爾特反射比濁法, 肌酐選用苦味酸法。VEGF檢測：酶聯免疫吸附法, 儀器雷杜酶標型號RT6100。eGFR采用CKD-EPI公式。

1.4 統計學分析

所有數據采用統計軟件stata 12.0進行分析（http://www.stata.com）, 患者年齡、患者血、尿APN、尿白蛋白和VEGF水平等計量資料用以均數±標準差表示,治療前、后比較用配對student-t檢驗,P＜0.05差異有統計學意義。相關分析采用Pearson相關分析,P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

入組2 1例患者, 男性1 3例, 年齡（5 6.8 7±1 1.2 3）歲, 體重指數（B M I）（2 3.5 5±2.2 1）k g/m2, 女性8例, 年齡（57.23±10.12）歲, BMI（24.23±2.32）kg/m2。

2.2 治療前、后患者血、尿APN、尿白蛋白和VEGF水平比較

患者治療前血APN水平為（8.76±2.65）mg/L, 治療后為（10.89±3.11）mg/L, 較治療前明顯升高（t=2.3 9,P=0.0 2）。治療前尿APN/肌酐、尿白蛋白/肌酐、VEGF水平分別為（2 0.0 2±5.8 9）n g/m g C r、（6 8 9.2 3±2 5 4.1 2）mg/g C r、（1 1 2.1 2±2 4.1 2）p g/mL, 治療后分別為（1 3.4 5±5.9 0）ng/m g C r、（4 6 6.3 1±1 9 8.2 3）mg/g Cr、（83.23±20.21）pg/mL, 較治療前明顯下降（P＜0.001、P=0.002、P＜0.001）, 見表1。

表1 聯合治療前、后各項指標比較結果（±s）（n=21）

表1 聯合治療前、后各項指標比較結果（±s）（n=21）

組別 血APN（mg/L） 尿APN/肌酐（ng/mgCr） 尿白蛋白/尿肌酐（mg/gCr） VEGF（pg/mL） eGFR（mL/min）治療前 8.76±2.65 20.02±5.89 689.23±254.12 112.12±24.12 66.44±7.83治療后 10.89±3.11 13.45±5.90 466.31±198.23 83.23±20.21 69.34±8.02 t值 2.39 4.41 3.17 4.25 1.29 P值 0.02 ＜0.001 0.002 ＜0.001 0.20

2.3 △尿白蛋白（治療前-治療后）與△尿APN、 △VEGF相關性分析

△尿白蛋白/肌酐差值與△VEGF呈正相關關系（r=0.55、P=0.02）；△尿白蛋白/肌酐差值與△尿APN/肌酐呈正相關關系（r=0.7 4、P=0.01）, 圖2。

圖2 △尿白蛋白（治療前-治療后）與△尿APN、△VEGF相關性分析

3 討論

糖尿病腎病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病患者常見、多發的并發癥之一, 也是導致糖尿病患者死亡的主要原因[8]。糖尿病腎病屬于一種糖尿病微血管并發癥, 發病后機體腎小球將呈肥大表現, 腎小管、腎小球基底膜厚度增加, 細胞外基質（系膜區）積聚（進行性）, 若未及時治療將顯著增加纖維化發生率甚至導致死亡等嚴重后果[9]。研究表明, 近年來由于我國人們飲食結構、生活習慣、工作壓力不斷改變, 糖尿病發病率呈顯著上升趨勢, 糖尿病腎病患者數量隨之增加[10-12]。因此如何采用積極有效的治療措施確保此類患者獲得理想療效已成為廣大醫生、護理人員共同關注的熱點問題[13,14]。

近年來的研究進展強調了腫瘤的治療價值鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）, 使腎臟疾病進展的風險降低了45%[15]。達格列凈（Dapagliflozin）是一種SGLT2i通過促進尿中葡萄糖的排泄, 體重, 收縮壓來降低糖化血紅蛋白（H b A 1 c）血壓, 蛋白尿[16,17]。一項大型的心血管預后試驗表明達格列凈也可以顯著降低心力衰竭和慢性腎臟疾病進展的風險2糖尿病[18]。最近的一些研究集中在達格列凈對DN的治療效果。據報道替格瑞洛和達格利凈對改善2型小鼠糖尿病腎病糖尿病[19-21]。此外, 達格列凈治療改善了組織病理學檢查, 炎癥和凋亡標志物, 呈劑量依賴性與糖尿病載體比較時的方式, 提示達格列凈可能有腎保護作用, 這應用于糖尿病腎病患者[4,22]。此外, 達格列凈減弱早期標記果糖-鏈脲佐菌素誘導的糖尿病腎病糖尿病大鼠。然而, 大多數關于DN的研究達格列福嗪在臨床上有較好的療效小鼠或大鼠模型, 臨床數據很少[23-25]。在一項研究中, 進行了一個臨床研究通過體重指數（BMI）評價達格列凈治療糖尿病腎病的有效性和安全性, 評估了治療后血紅蛋白A1c （HbA1c）, 血清肌酐（SCr）, 尿酸尿酸（UA）、尿微量白蛋白（UMA）、尿肌酐（UCr）, 雙側腎功能, 以及不良反應。結果顯示上述指標均有不同程度改善, 且不良反應輕微[26]。

在本研究中, 我們采用單臂前瞻性設計探討了達格列凈治療糖尿病腎病臨床療效及對患者血清相關因子的影響。結果顯示, 患者治療前血APN水平為（8.76±2.65）mg/L, 治療后為（10.89±3.11）mg/L, 較治療前明顯升高（t=2.3 9,P=0.0 2）。治療前尿APN/肌 酐、尿 白 蛋 白/肌 酐、VEGF水 平分別為（2 0.0 2±5.8 9）n g/m g C r、（6 8 9.2 3±2 5 4.1 2）m g/g C r、（1 1 2.1 2±2 4.1 2）p g/m L, 治療后分別為（1 3.4 5±5.9 0）n g/m g C r、（4 6 6.3 1±1 9 8.2 3）m g/g C r、（83.23±20.21）pg/mL, 較治療前明顯下降（P＜0.001、P=0.002、P＜0.001）；△尿白蛋白/肌酐差值與△VEGF呈正相關關系（r=0.55、P=0.02）；△尿白蛋白/肌酐差值與△尿APN/肌酐呈正相關關系（r=0.74、P=0.01）。研究認為 DN患者接受達格列凈治療后, 血APN升高, 尿白蛋白/肌酐、尿APN/肌酐和VEGF均降低, 且尿白蛋白與尿APN/肌酐、VEGF均呈正相關關系。

綜述, 達格列凈治療糖尿病腎病臨床療效確切, 可改善患者相關血清因子水平。然而研究也存在一定的局限性, 比如該研究受試者主要來自宜昌市遠安縣人民醫院一個醫療中心, 納入受試者可能存在不同程度的選擇性偏倚；其中納入受試者的數量較少, 統計學效能不高；第三, 隨訪時間較短, 遠期療效有待進一步評估。