低劑量阿司匹林在全髖關節置換圍手術期有效性與安全性研究：短期隨訪

莫英榮，李富林

（廣西壯族自治區人民醫院/廣西醫學科學院,廣西 南寧 530021）

0 引言

人工全髖關節置換術( Total hip arthroplasty,THA) 應用于股骨頭壞死、骨性關節炎等髖關節晚期疾病，可有效緩解疼痛，改善功能，是一種行之有效的辦法，已在臨床廣泛應用[1]。由于創傷較大，術后下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis,DVT）發生率較高，令人堪憂[2]。一些文獻指出，如不加以預防，THA術后DVT發生率高達40%～84%，PE發病率也高達4%，而致死性PE達2%[3,4]。關節置換術后預防VTE的措施主要包括藥物、機械及物理預防等[5]。一般認為，藥物是最有效也是最主要的預防手段[6]。指南推薦，關節置換圍手術期血栓預防藥物主要有低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、新型Xa因子抑制劑等抗凝藥物[7]，這也是目前臨床上最常用的抗凝藥物。根據以往的一些研究，這些抗凝藥物都具有療效肯定，出血風險低等優點。但這些藥物也存在價格昂貴、使用不便等弊端[8]。近年來，有文獻報道，LMWH出現出血等并發癥逐漸引起骨科醫生的重視，而利伐沙班也有越來越多報道術后出血等問題[9,10]。因此，這重新引起了我們對傳統抗凝藥物阿司匹林的關注。阿司匹林不僅具有抑制血小板聚集等療效，而且可以抗動脈血栓形成，已廣泛用于心腦血管疾病的預防治療[3]。既往阿司匹林用于靜脈血栓預防的研究證據較少，且多推薦高劑量，加上其胃腸道反應等并發癥，減緩了阿司匹林應用于關節置換圍手術期預防血栓的腳步。最新一些研究表明，阿司匹林對于靜脈血栓同樣具有預防作用，且與其他抗凝藥物相比較，具有價格低廉、使用方便等優點[11]。但目前阿司匹林應用于關節置換圍手術期DVT預防的有效性與安全性仍存在爭議，其是否可常規用于關節置換術后DVT預防再次引起廣大學者的思考。利伐沙班目前為指南推薦應用于關節置換圍手術期DVT的預防。因此，本文將阿司匹林與利伐沙班相比較，旨在研究低劑量阿司匹林在THA術后預防DVT有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2016年1月至2019年12月在我院收治需行THA患者共209例。用隨機數字法分為A、B兩組。A組為對照組（利伐沙班組），共109例患者，術后12h口服利伐沙班，每次10mg，一天一次。其中男性50例，女性59例，平均年齡（66.18±7.29）歲；B組為試驗組（阿司匹林組），共100例患者，術后12 h開始口服阿司匹林，每次100mg，一天一次。其中男性49例，女性51例，平均年齡（66.55±7.28）歲。病因：A組股骨頭壞死69例，骨關節炎25例，先天性髖關節發育不良10例，類風濕性關節炎5例。B組股骨頭壞死65例，骨關節炎24例，先天性髖關節發育不良8例，類風濕性關節炎3例。比較五組患者在年齡、性別、身高、體重、體重指數、病因、術前PT、APTT、PLT、D-二聚體等一般基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者術前一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：①術前下肢彩超檢查排除靜脈血栓；②初次行THA；③無下肢血管疾病病史；④簽訂書面知情同意書。

排除標準：①藥物過敏；②嚴重心腦血管疾病；③有出血傾向、凝血功能障礙或肝腎功能不全；④有血栓病史患者；⑤術前血紅蛋白低于90 g/L；⑥術前1周服用過非甾體類抗炎藥；⑦失訪。

1.3 研究方法

1.3.1 所有納入標準患者手術均由同一組醫生完成，采用非骨水泥型人工髖關節假體。所有患者術前及3h后應用15mg/kg氨甲環酸靜脈滴注。A組患者術后12 h開始口服利伐沙班，每次10mg，一天一次(德國拜耳，規格：10 mg）；B組患者術后12h口服阿司匹林，每次100mg，一天一次（德國拜耳，規格：100 mg）。所有患者抗凝至術后35d。

1.3.2 觀察指標

(1)凝血指標于術前、術后1d、3 d、1M清晨采集患者靜脈血，測量兩組凝血指標：凝血酶原時間（prothrombin ,PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time ,APTT）、血小板計數（PLT）。

(2) D-二聚體測量術前及術后1、3d、1M兩組患者D-二聚體水平。

(3)術后引流量記錄兩組患者術后引流管總引流量。

1.3.3 并發癥隨訪期間觀察并記錄患者是否出現下肢腫脹、血腫、傷口或化道出血及DVT等并發癥。

1.4 統計方法

所有數據采用 SPSS 21.0軟件進行分析，數據以均數±標準差（±s）表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血指標變化

術前兩組患者各項凝血指標及D-二聚體相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后1、 3 d和1M，兩組患者PT、APTT及PLT與術前相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 D-二聚體數值變化

與術前相比，術后 1、3d，兩組 D-二聚體數值明顯上升，但術后3d兩組 D-二聚體數值開始出現下降趨勢。此外，術后 1、3d，阿司匹林組患者D-二聚體稍高于同時期利伐沙班組患者，但兩組患者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。術后1月兩組患者D-二聚體基本回落至正常，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者術后凝血指標及D-二聚體比較（±s）

表2 兩組患者術后凝血指標及D-二聚體比較（±s）

2.3 術后引流量

A、B兩組患者術后引流量分別為（418.72±97.66）mL、（415.80±92.87）mL，差異比較無統計學意義（P=0.83）。

2.3 并發癥發生情況

隨訪期間，A組患者共有5例患者出現并發癥，總發生率為4.59%，B組共有5例患者出現并發癥，總發生率為5.00%，兩組患者總并發癥比較差異無統計學意義（P=0.89）。其中，A組患者出現2例傷口滲血，予停用利伐沙班，傷口滲血停止，創面愈合良好；B組患者出現1例黑便，予停用阿司匹林，黑便消失。兩組均未發生嚴重出血或傷口血腫事件。隨訪3月內，A組患者出現1例腘靜脈血栓，2例肌間靜脈血栓，血栓發生率為2.75%。B組發生出現1例腘靜脈血栓，3肌間靜脈血栓，血栓發生率4.00%，兩組 DVT 發生率相比，差異無統計學意義（P=0.62）。所有患者均未發生PE。

表3 兩組患者并發癥比較

3 討論

靜脈血栓栓塞癥(Venous Thrombus Embolism，VTE)預防療效分析：近年來，包括2012年版美國胸科醫師協會第9版（American College of Clinical Pharmacology，ACCP-9）指南[12]及2016年中華醫學會骨科學分會制定的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[7]在內的研究都推薦使用LMWH及新型口服Xa因子抑制劑作為預防關節置換術后DVT首選藥物。而2000 年The Lancet雜志指出，低劑量阿司匹林同樣可以有效降低VTE高風險患者PE及DVT的發生率[13]。目前在我國，能否將阿司匹林作為關節置換術后預防DVT的常規藥物仍存在較大爭議[14]。

阿司匹林最早問世于19世紀末，當時作為非處方止痛藥，主要應用于發熱、鎮痛等治療。20世紀中期，由RudolfSinger報道了阿司匹林對凝血過程的影響。20世紀70年代，John首次闡述了阿司匹林對于前列腺素有抑制作用， 往后研究逐步揭示了阿司匹林的作用機制：通過阻斷乙酰化環氧合酶 (acetylated cyclooxygenase， COX) 絲氨酸位點與底物結合，使COX永久失活，從而抑制COX產生前列腺素[15]。因此，從藥理機制看，阿司匹林對預防靜脈凝血的保護作用不足[16]。早期也有文獻報道關于阿司匹林能有效預防THA術后DVT，并一度在這個新領域開始應用。但隨著LMWH及利伐沙班等抗凝藥的推廣，多數研究認為他們比阿司匹林在預防THA術后 DVT更有優勢。利伐沙班是一種對新型Xa抑制劑，具有高度選擇性，治療窗寬，生物利用度高，可以同時有效切斷內源性和外源性凝血途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成，藥動學穩定，并有效的克制了低分子肝素使用不便的缺點，目前在臨床上廣泛使用[17]。但隨著一些文獻陸續報道利伐沙班存在出血性等并發癥[9,10]，再一次引起了我們對傳統藥物的重視，有些學者建議應該對阿司匹林在關節置換術后預防DVT療效進行重新評估。

過去，阿司匹林一直被認為會增加關節置換圍手術期潛在出血等并發癥，主要考慮其抗血小板可能增加關節置換術后的引流量及輸血率，進而影響患者康復。因此，一些學者通常不建議使用阿司匹林[18]。但一些研究發現，無論是否聯合應用機械和物理治療預防血栓，阿司匹林用于預防下肢關節置換術后DVT和PE發生率均不足2%，且重要臟器出血(腦、胃腸道)發生率不足0.5%[4]，這也證實了阿司匹林可以安全、有效地預防人工關節置換術后的DVT等并發癥。另有一些研究更是指出，與其他抗凝藥物相比，阿司匹林作為骨科下肢大手術后VTE預防藥物，不僅有效，而且安全性也較高，其能顯著降低THA術后三個月血栓發生率[19,20]。Anderson等[21]進行了一項多中心、雙盲隨機對照研究，髖膝關節置換術后患者術后先口服利伐沙班5d，再將其隨機分為兩組：一組繼續應用利伐沙班，另一組改為阿司匹林。結果顯示，兩組患者在DVT和出血等并發癥方面差異均無統計學意義，這也進一步證實了阿司匹林的安全性。Jiang等[22]報道了一項前瞻性、隨機對照研究，結果顯示阿司匹林不僅能有效預防關節置換術后DVT發生，而且失血量顯著低于低分子肝素序貫利伐沙班組患者（P＜0.001）。此外，該研究同時也發現阿司匹林組患者術后出現皮下瘀斑發生率較對照組低。其另一項研究則對比了利伐沙班序貫阿司匹林與單獨應用利伐沙班預防關節置換術后DVT，結果顯示兩者在DVT發生率上差異無統計學意義。Wang等[23]通過納入110 643 例患者Meta分析表明， 阿司匹林可有效預防各種原因所致VTE并且不增加出血相關并發癥發生率， 與利伐沙班等療效相似。Patel等[24]對多篇文獻進行Meta分析后發現，圍手術期持續使用阿司匹林并不會增加失血量，而且對于合并冠心病、腦梗死等心腦血管疾病患者，還可以進一步降低患者圍手術期心腦血管事件發生風險。

本研究中，我們通過比較與利伐沙班組患者血栓發生及D-二聚體情況來評估阿司匹林用于關節置換的有效性。隨訪期間，利伐沙班組患者出現1例腘靜脈血栓，2例肌間靜脈血栓，發生率為2.75%；阿司匹林組發生出現1例腘靜脈血栓，3肌間靜脈血栓，發生率4.00%。在血栓發生率上，兩組患者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。從這點來看，我們認為阿司匹林和利伐沙班具有等同功效的抗凝效果。作為纖維蛋白特異性的降解產物，D-二聚體上升反映了體內凝血和纖溶系統被激活，側面反映了體內血栓形成后的溶栓活性，對于診斷與治療DVT具有極其重要的價值。與術前相比，阿司匹林術后第1和第3天，D-二聚體呈下降趨勢，與同時期利伐沙班相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。出院后1月，兩組患者的D-二聚體水平均恢復至術前。從這點上看，阿司匹林和利伐沙班均能有效預防關節置換術后血栓形成，促進血液循環逐步回到術前正常狀態。當然，還需要更多的研究支持我們的結論。對于阿司匹林安全性，我們關注的是對凝血功能影響以及術后是否出現下肢腫脹、血腫、傷口滲血或化道出血等并發癥。術后第1、3 d，兩組患者PLT、APTT 和PT相比，差異無統計學意義。出院后1月，兩組患者的凝血功能逐步恢復至正常，這也證實了阿司匹林的安全性。圍手術期間，利伐沙班組2例患者傷口滲血，發生率為1.82%，停用利伐沙班后傷口滲血停止；阿司匹林組患者出現1例黑便，發生率為1.00%，停用阿司匹林后黑便消失，差異比較無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均未發生嚴重出血或傷口血腫事件。從我們的研究結果看，阿司匹林和利伐沙班一樣，術后出現并發癥發生率低，獲益大，是THA術后安全的抗凝藥物。

綜上所述，低劑量阿司匹林可以有效預防THA后DVT形成，安全可靠，與利伐沙班相比，還具有價格低廉等優點，值得臨床推廣使用。