基于已上市藥品變更管理制度下的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后的變更管理與挑戰(zhàn)

丁輝 黃哲

（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 沈陽 110016）

細(xì)胞治療產(chǎn)品（cell therapy product，CTP）是利用患者自身或供者來源的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)擴(kuò)增、活化或基因修飾、基因編輯等操作，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到控制疾病的治療方法[1]。截至2021年國內(nèi)已批準(zhǔn)兩款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品［嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor modi fi ed T cells，CAR-T）］，開啟了中國CTP的商業(yè)化道路。然而，細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和上市后管理都處于摸索階段，由于上市獲批企業(yè)較少，目前仍參考生物制品上市后變更指導(dǎo)原則，但此指導(dǎo)原則尚未考慮CTP的特殊性，隨著越來越多的CTP產(chǎn)品逐步獲批上市，將面臨更多的變更問題。目前工業(yè)界已經(jīng)上市的CTP均為自體療法，須定制生產(chǎn)。CTP涉及質(zhì)粒，病毒，細(xì)胞等原料的生產(chǎn)步驟繁雜，每一個工藝步驟涉及原材料眾多，每批產(chǎn)量有限，因此，與傳統(tǒng)藥物相比，CTP的變更管理更具挑戰(zhàn)性。

1 我國現(xiàn)行藥品上市后變更制度下的CTP上市后變更管理方法

我國目前CTP的變更主要參照照指導(dǎo)原則并根據(jù)企業(yè)的需求設(shè)置如下管理方法。

1.1 變更管理的指導(dǎo)原則

在技術(shù)層面，已上市藥品制劑變更藥用輔料或藥包材的，或其使用的藥用輔料或藥包材發(fā)生技術(shù)變更的，CTP上市許可持有人仍然按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[2]、《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[3]及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[4]等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

1.2 變更的分類

我國藥品上市后變更分為注冊管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。而注冊管理事項(xiàng)變更包括藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。對于生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，一般按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和省級藥監(jiān)部門的具體規(guī)定向省藥監(jiān)局生產(chǎn)監(jiān)督部門進(jìn)行申報并獲得批準(zhǔn)。注冊變更管理類別根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更，分別按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報告。藥品上市許可持有人根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，全面評估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響[5]。

1.3 變更分類及申報方式的確定

1.3.1 持有人變更

申請變更持有人，藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與原藥品一致的，由受讓方質(zhì)量部向省藥監(jiān)局生產(chǎn)監(jiān)督部門提出生產(chǎn)許可證新辦或變更申請。

流程準(zhǔn)備申報資料，向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出補(bǔ)充申請。

持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等變更，由質(zhì)量部向省藥監(jiān)局生產(chǎn)監(jiān)督部門提出藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項(xiàng)變更，取得變更后的生產(chǎn)許可證后，按照流程要求準(zhǔn)備申報資料，提交到省局進(jìn)行備案。

持有人可以依據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)的變化對變更管理類別進(jìn)行調(diào)整。降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，要與省級藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致意見后實(shí)施。變更的核心是風(fēng)險管理，風(fēng)險管理的核心是可比性研究。如果監(jiān)管方和申請人意見不一致，應(yīng)遵循就高不就低的原則，不得降低變更管理類別。

藥品生產(chǎn)場地變更：藥品上市許可持有人向省藥監(jiān)局生產(chǎn)監(jiān)督部門提出生產(chǎn)許可證變更申請，在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，按照已上市產(chǎn)品的藥學(xué)變更流程確定變更分類。受托方的質(zhì)量部按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等相關(guān)文件要求，辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更。

1.3.2 已上市藥品的藥學(xué)變更

參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，根據(jù)實(shí)際變更內(nèi)容充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險程度，確定變更管理類別。

1.4 以下類別的變更需在實(shí)施前報國家藥品監(jiān)管部門審批

按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》屬于重大變更和中等A類變更的事項(xiàng)。按《已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定，屬于重大變更及中等變更的事項(xiàng)。平臺標(biāo)記為Ⅰ的輔料、藥品包裝材料作為輔包來源的變更或增加。申請人完成藥品批準(zhǔn)證明文件載明的研究事項(xiàng)等，按照藥品監(jiān)管部門的要求予以補(bǔ)充，申請方式提交結(jié)果的變更需在實(shí)施前報持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門備案。

2 CTP 企業(yè)上市后變更面臨的挑戰(zhàn)

2.1 CTP的獨(dú)特性

CTP上市后觸發(fā)變更的主要驅(qū)動因素是生產(chǎn)成本、生產(chǎn)效率和降低國外技術(shù)和材料的限制，由于目前CAR-T的生產(chǎn)特別是在臨床試驗(yàn)階段，很多工藝方法尚不成熟，為了保證臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，在最初工藝開發(fā)階段選用進(jìn)口原材料，且臨床階段生產(chǎn)規(guī)模較小，而上市后企業(yè)考慮到成本以及規(guī)模的限制，需要進(jìn)行更換的物料種類較多，這為企業(yè)上市后變更難度帶來嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

表1 傳統(tǒng)生物藥與CTP企業(yè)細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市后變更常見情形特點(diǎn)對比

2.2 國家與地方的協(xié)調(diào)統(tǒng)一的沖突挑戰(zhàn)

目前對于已上市的產(chǎn)品發(fā)生的變更，涉及注冊管理方面的以品種為主線，審批類變更的集中于國家級藥監(jiān)部門，而備案類和報告類分散于省級藥監(jiān)部門。涉及生產(chǎn)監(jiān)管方面，以持有人、生產(chǎn)企業(yè)為主線，全面分散于省級藥監(jiān)部門。目前的管理模式面臨的挑戰(zhàn)是國家與省、省與省之間的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，信息對稱，以及對于審評的尺度把控和一致性協(xié)調(diào)也是目前面臨的挑戰(zhàn)。

2.3 行政審批要求與技術(shù)要求的沖突挑戰(zhàn)

比如對于原輔料包材，行政審批涉“Ⅰ”者皆需要審批，而技術(shù)要求則歸為可能中等或微小的變更。又如，對于進(jìn)口物料的國產(chǎn)化，行政審批要求按新申請審批，而技術(shù)要求則將生產(chǎn)場地的變更多歸為中等變更。這種沖突帶來的挑戰(zhàn)是行政要求拔高了變更的類別和要求，并且產(chǎn)生了不合理的“技術(shù)困難”。

2.4 注冊管理與生產(chǎn)監(jiān)管的沖突挑戰(zhàn)

對于場地變更，注冊管理要求審查具體品種的研究和驗(yàn)證資料等，而生產(chǎn)監(jiān)管則要求只判定是否發(fā)起檢查。對于細(xì)胞治療產(chǎn)品，藥監(jiān)與企業(yè)過往經(jīng)驗(yàn)較少，遇到不確定問題較多，因此，面對挑戰(zhàn)，監(jiān)管與行業(yè)須增進(jìn)溝通，共同努力，減少不合理的“一刀切”和“刻板”規(guī)定。提高省級地方監(jiān)管的注冊核查能力，增強(qiáng)注冊管理與生產(chǎn)監(jiān)管的高效聯(lián)動。

3 未來已上市CTP變更的管理思考

對于未來布局細(xì)胞治療領(lǐng)域的企業(yè)，建議盡早布局產(chǎn)品規(guī)劃，關(guān)鍵原輔料建議在工藝鎖定或正式上市BLA前變更，減少變更所產(chǎn)生的影響。變更的主動權(quán)可參看國際通用做法，交給上市許可持有人，鑒于我國當(dāng)前藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評制度尚處于初期階段，藥用輔料、藥包材企業(yè)小而散亂，質(zhì)量意識不足，能力參差不齊，藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥用輔料和藥包材變更風(fēng)險評估及供應(yīng)商質(zhì)量管理體系審計(jì)經(jīng)驗(yàn)不足等實(shí)際情況，仍需發(fā)布評估藥用輔料、藥包材自身變更對于藥品的影響及風(fēng)險的技術(shù)指導(dǎo)原則或者路徑，以實(shí)現(xiàn)政府監(jiān)管、行業(yè)自律、企業(yè)自覺的多維度藥品質(zhì)量保證體系[6]。

生產(chǎn)監(jiān)管與注冊監(jiān)管緊密結(jié)合，“事前”注冊申報前先完成生產(chǎn)許可變更，“事中”注冊審評過程中按風(fēng)險核查/檢查，“事后”對持有人、生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)合規(guī)檢查，建立有效的與監(jiān)管交流機(jī)制，特別是細(xì)胞治療行業(yè)，行業(yè)剛剛起步，可參考的經(jīng)驗(yàn)較少，并且與傳統(tǒng)行業(yè)差別較大，因此對于變更按照審批類別進(jìn)行分類，按照需要審批，備案和建立年度報告制度分類管理。

監(jiān)管方與CTP企業(yè)還需在如下方面完善：境內(nèi)境外同步變更，提高變更效率，加快推進(jìn)ICH Q12的實(shí)施優(yōu)化[7]，Q12在Q8、Q9、Q10、Q11良好實(shí)施的基礎(chǔ)上，更注重產(chǎn)品的商業(yè)化階段，基于風(fēng)險管理和科學(xué)的措施加強(qiáng)產(chǎn)品上市后變更管理統(tǒng)一變更管理可以使企業(yè)與監(jiān)管在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)更好地管理CMC變更，便于實(shí)現(xiàn)基于風(fēng)險的法規(guī)監(jiān)管和對評估及檢查的資源優(yōu)化。通過對于批準(zhǔn)后變更進(jìn)行有策略地管理有助于保證產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定性[8]。

建議打通注冊管理辦法與生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法的管理通道，注冊管理根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險性評估，釋放一定的靈活度，而生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法則監(jiān)督保障管理不失控。

4 總結(jié)

綜上所述，CTP企業(yè)在布局產(chǎn)品研發(fā)時應(yīng)逐步建立完善變更控制體系，不斷提升變更管理，明確持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，應(yīng)將上市后變更科學(xué)合理地納入藥品全生命周期管理；考慮到CTP的特殊性和行業(yè)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)較少，應(yīng)盡早與藥監(jiān)部門溝通，規(guī)劃并提供相關(guān)的研究信息。考慮到促進(jìn)整個CTP行業(yè)發(fā)展及保障上市后藥品的安全為宗旨，希望監(jiān)管部門能重視CTP，細(xì)化管理，降低風(fēng)險，生產(chǎn)監(jiān)管與注冊監(jiān)管緊密配合，盡早出臺CTP產(chǎn)品變更相關(guān)的管理辦法指導(dǎo)原則或基于原有指導(dǎo)原則的CTP特殊考量補(bǔ)充，為未來更多的細(xì)胞治療企業(yè)產(chǎn)品上市后變更提供指導(dǎo)，提升細(xì)胞治療產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管規(guī)范。通過行業(yè)與監(jiān)管部門密切配合，完善行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，共同促進(jìn)CTP領(lǐng)域行業(yè)發(fā)展，為病人的安全與健康保駕護(hù)航。