糖尿病視網膜病變臨床研究網絡研究進展

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病嚴重的并發癥之一，常造成視力下降、視野缺損、玻璃體積血，嚴重者甚至出現牽拉性視網膜脫離，最終失明。美國40歲及以上糖尿病患者人群中，約28.5%的患者患有DR〔1〕。在過去十年中，DR臨床研究(DRCR)網絡報告了許多有關DR的臨床相關結果，從建立單獨使用激光光凝治療糖尿病黃斑水腫(DME)的優勢到抗血管內皮生長因子(VEGF)治療DME的優勢〔2〕，以比較阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗治療累及黃斑中心的DME療效〔3〕，并證明玻璃體內注射雷珠單抗是治療增殖型糖尿病性視網膜病變(PDR)的可行替代療法〔4〕。

1 DME

DME的發生可以造成患者中心視力喪失，是導致糖尿病患者視力損害的主要原因之一。DME的發病機制是由周細胞及炎癥因子參與的復雜病理過程，但具體機制尚未明確。研究顯示，病程10年以上的1型糖尿病患者DME患病率為20.1%，未使用胰島素治療及使用胰島素治療的2型糖尿病患者DME患病率分別為25.4%和13.9%〔5〕。

1.1DME的治療 當前DME的治療方法包括激光治療、藥物治療、中醫藥治療及各種方法聯合治療，當DME病情嚴重或玻璃體內大量出血且長時間不能吸收時可選擇手術治療。玻璃體腔注射抗VEGF藥物在涉及黃斑中心的DME視力提高和解剖改善方面均優于黃斑區的激光光凝，目前已成為用于DME初始治療的主流療法〔6〕。

1.2VEGF種類的選擇 阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗是三種常用于玻璃體注射來治療DME的抗VEGF藥物。DRCR網絡在實驗方案T比較了這3種抗VEGF藥物，在視力為20/40至20/32的眼睛中，3種藥物在注射1年和2年中的平均視力結果沒有差異〔3，6〕。值得注意的是，在具有這種視力水平且中心視網膜厚度為400 μm甚至更大眼睛中，與貝伐單抗相比，研究分析表明阿柏西普可能具有更好的視力改善效果〔7〕。在視力為20/50或更差(約占同類人群一半)的眼睛中，在第1年時，與雷珠單抗(+14.2個字母；P=0.003)和貝伐單抗(+11.8個字母；P<0.001)相比，阿柏西普具有更好的視力改善(從基線平均增加+18.9個字母)〔3〕。在第2年時，阿柏西普在統計學上的平均視力改善(+18.1個字母)仍然優于貝伐單抗(+13.3個字母；P=0.02)，但不比雷珠單抗(+16.1個字母；P=0.18)更優〔8〕。但是，在平均隨訪2年的患者中，統計每次隨訪視力的平均變化，與貝伐單抗(+12.1個字母；P<0.001)和雷珠單抗(+13.6個字母；P=0.009)相比，阿柏西普隨時間推移的視力平均改善更佳(+17.1個字母；P<0.001)〔9〕。這與臨床有關結果相一致，因為接受阿柏西普的眼睛在兩年內平均比使用貝伐單抗(43%；P=0.02)或雷珠單抗(46%；P=0.05)的眼睛視力平均改善更優(從基線開始，視力提高15個或更多字母，占58%)〔9〕。這些結果表明，對于視力為20/50或更差的眼睛，與貝伐單抗和雷珠單抗相比，阿柏西普在2年內具有更優的視力改善。Bressler等〔10〕對DR嚴重程度變化的二次分析表明，基線一致時PDR的眼睛中，與貝伐單抗和雷珠單抗相比，阿柏西普對于DR嚴重程度的改善率更高，且維持至少2年的差異。在非PDR眼睛中，第1年時貝伐單抗(22.1%)與阿柏西普(31.2%；P=0.004)或雷珠單抗(37.7%；P=0.01)相比，DR嚴重程度的改善率較低，但2年時各治療組之間未發現差異。3個治療組的DR發生率均在2年以內有下降。這些數據表明，與貝伐單抗或雷珠單抗相比，在基線時視力較差或PDR的眼睛中，阿柏西普具有更好的視力提高和解剖改善。

1.3持續性DME重復玻璃體腔內注射抗VEGF 盡管研究已顯示抗VEGF療法可改善累及黃斑中心DME患眼的視力，并減少視網膜增厚，但并非所有的眼睛都能完全緩解。在DRCR網絡的實驗方案Ⅰ中，接受每月一次的連續6個月雷珠單抗注射的眼睛40%患有持續性DME，持續性DME定義為在6個月內的任何隨訪中黃斑中心區域厚度都沒有低于250 μm〔11〕。為了最大程度減少隨訪次數和注射次數，同時最大程度提高視力結果，該研究僅在DME改善(與前兩次連續注射相比≥5個字母的視力改善或≥10%的光學相干斷層掃描黃斑中心視網膜厚度降低)后停止注射，若有惡化需額外的注射。當連續6次或以上注射后，光學相關斷層掃描(OCT)上的中央區域厚度和視力穩定時，無論中央區域是否穩定而沒有異常增厚或持續DME是否穩定，都將停止注射直至惡化。這種方法使每年的注射次數越來越少，但是平均而言，視力保持得很好〔12〕。

在實驗方案Ⅰ的延遲激光治療組中，如果持續存在黃斑水腫，而玻璃體內雷珠單抗注射并沒有改善，并且有可以激光治療的區域，在24 w或以后行局灶/格柵激光。按照該治療方案，在24 w的隨訪中，患有慢性持續性DME的眼睛百分比在1年時降至81.1%，在2年時降至55.8%，在3年隨訪時降至40.1%〔8〕。在3年的隨訪中，患有慢性持續性DME眼睛的視力仍較基線平均改善了7個字母，盡管第3年時DME消退眼睛的平均視力較基線有13個字母的較大改善。在經過3年的慢性持續性水腫眼睛中，有42.5%的視力從基線起至少增加了10個字母，而只有12.5%的視力從基線起至少減少了10個字母。實驗方案T〔13〕中得到了類似的結果，在24 w時只有24.2%的患者接受了持續性DME治療，其中接受阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗治療的眼分別有44.2%、68.2%和54.5%仍具有慢性DME。不論是否接受阿柏西普、雷珠單抗或貝伐單抗治療，在2年內患有慢性持續性DME的眼睛中，只有不到3.4%的患者喪失了基本的視力(≥2行)。在接受了阿柏西普、雷珠單抗和貝伐單抗治療的2年慢性DME眼中，分別有62.1%、51.4%和44.7%的患眼獲得了與基線相比≥2行的視力。這些結果表明，盡管至少有4次(通常為6次)玻璃體內抗VEGF注射，如果視力或OCT中心視網膜厚度發生變化，繼續接受玻璃體內抗VEGF注射，則在2或3年內可能有DME消退。即使在經過2～3年抗VEGF治療后仍患有持續性慢性DME的眼睛中，也有很大一部分從基線開始會長期顯著改善視力(≥2行)，而幾乎沒有視力喪失。

1.4糖皮質激素對持續性DME的VEGF的影響 DRCR網絡進行了一項2期隨機臨床試驗，研究了在過去20 w中接受至少三劑抗VEGF注射后，觀察在持續的藥物輸送系統中向持續性DME的眼睛中添加玻璃體內地塞米松的效果〔14〕。在經歷12 w磨合期的236只眼中，必須接受3次(每月1次)的玻璃體內雷珠單抗注射液的補充，只有129只眼(54.7%)在磨合期后仍持續存在DME。這些眼睛被隨機分配接受雷珠單抗和地塞米松的組合(組合組)或雷珠單抗和假地塞米松注射液(雷珠單抗組)。與雷珠單抗組(-62 μm；P<0.001)相比，組合組在第24周平均中心視網膜厚度減少110 μm，但無差異；兩組之間的平均視力有所改善(組合組和雷珠單抗組分別為2.7和3.0個字母；P=0.73)。在磨合期接受3次(每月1次)玻璃體腔注射雷珠單抗注射后，對視力沒有任何改善的眼睛的亞組分析顯示，組合組(2.8個字母)和雷珠單抗組(2.3個字母)在24 w時視力沒有改善(調整后的字母差=0.4；95%CI=-4.8～5.5)。這些數據表明，即使在至少6次抗VEGF注射后視力沒有改善的眼睛中，向雷珠單抗中添加地塞米松以維持DME也沒有視力益處。然而，與雷珠單抗組(0%；P<0.001)相比，組合組(23%)的眼內壓升高了10 mmHg或更多的眼球比例增加。另外，在DRCR實驗方案Ⅰ中，玻璃體內注射丙酮酸曲安奈德1或2次后6個月，有24%的眼睛眼壓增加〔15〕，目前對玻璃體內地塞米松進行的DRCR網絡實驗方案U表明玻璃體內的曲安奈德和地塞米松之間的眼內安全性差異很小。根據基線晶狀體狀態進行的亞組分析表明，與雷珠單抗組相比，組合組人工晶狀體眼的平均視力提高了3.1個字母(95%CI=-2.1～8.3)，而組合組中有晶狀體眼的少了3.0個字母，平均視力改善(95%CI=-7.7～1.7)〔16〕。如果這些數據表明在人工晶狀體眼中向雷珠單抗中添加地塞米松可能對視力有好處，那么也可認為在有晶狀體眼中將地塞米松加至雷珠單抗中可能對視力造成傷害。

2 PDR的治療

全視網膜激光光凝術(PRP)一直是PDR的標準治療方法。DRCR網絡的實驗方案S證明，患有PDR的患者在2年的視力預后方面，玻璃體內注射雷珠單抗的預后不劣于PRP〔4〕。此外，在這項研究中，就隨機接受雷珠單抗注射的眼睛平均而言，其視力與基線相比超過2年的平均值(曲線下面積)比單純PRP更好，周邊視野喪失更少，PDR并發癥導致行玻璃體切割術的更少，并且在患眼中不會出現DME導致基線視力下降，與PRP組的眼睛相比，在2年內出現有視力下降的DME及繼續進展的更少。

玻璃體內注射抗VEGF對PRP治療PDR后并發癥發生率的影響：代表PDR惡化的不良事件包括玻璃體積血、視網膜脫離、虹膜新生血管形成、角膜新生血管形成和新生血管性青光眼。對實驗方案S的二次分析發現，PRP組眼中的PDR惡化(定義為發生這些不良事件中的任何一種)的2年累積概率(42%)與雷珠單抗組〔34%;風險比(HR)=1.33;99%CI=0.90～1.98；P=0.063〕相比更高〔17〕。在兩組中基線視力均涉及黃斑中心DME的眼睛都需要接受雷珠單抗治療，這可能會混淆雷珠單抗在PRP組中的使用效果。然而，在基線沒有視力損害DME的亞組中分析發現，PRP治療的PDR眼(45%)具有與雷珠單抗治療眼(31%;HR=1.62;99%CI=1.01～2.60；P=0.008)相比惡化。這些結果至少在2年內為玻璃體內抗VEGF作為PDR的PRP替代提供了支持。此外，盡管雷珠單抗需要比PRP更頻繁的隨訪，仍有必要對PDR行PRP初步完成后的眼睛繼續密切監測，50%的眼睛在2年內仍需接受補充PRP，17%的眼睛于2年內行玻璃體切割術。

3 DR臨床研究網絡的未來發展方向

該DRCR網絡有幾個正在進行的試驗可能有助于回答有關DR的診斷和管理問題〔18〕。實驗方案W探索了在重度非PDR且基線時無中心性DME的眼睛中，玻璃體腔注射阿柏西普與假注射的預防性PDR或中心性DME，比較在發生PDR或涉及中心性DME并伴有視力喪失的情況下，在基線接受抗VEGF治療的眼睛與接受抗VEGF治療的眼睛長期視力結果。實驗方案AA評估了超廣角眼底圖像與立體眼底照片在DR分級中的相關性，以及超廣角眼底圖像是否提高了評估DR的能力。實驗方案AB比較了玻璃體腔內使用阿柏西普與快速玻璃體切割術和PRP對PDR引起的玻璃體積血的視力結果。

綜上，在DME視力為20/50或更差的患眼中，與眼內注射貝伐單抗或雷珠單抗相比，平均注射2年阿柏西普后的視力改善更明顯。與貝伐單抗或雷珠單抗相比，具有PDR和有視力損害的DME眼睛中，阿柏西普對于DR嚴重程度的改善率更高。按照DRCR網絡治療方案注射抗VEGF，持續注射超過6個月的DME，除非視力惡化或黃斑中央視網膜增厚發生，停止注射后，視力將維持，可有效減少注射次數。對于患有PDR的眼睛，與全視網膜光凝術相比，雷珠單抗與使PDR惡化的事件發生率降低相關，尤其是在基線時未接受雷珠單抗治療的DME患者。在某些情況下，與貝伐單抗或雷珠單抗相比，阿柏西普用于DME的視力和解剖學改善效果更佳。在抗VEGF注射后，通過添加玻璃體內皮質類固醇用于持續性DME，對視力沒有明顯的益處，特別是對于有晶狀體的眼睛更可能出現不良反應。盡管在有晶狀體眼中持續使用DME的抗VEGF注射液中添加玻璃體內皮質類固醇激素沒有益處，也可能造成傷害，仍需要進一步的研究來確定將玻璃體內糖皮質激素添加到抗VEGF中對于人工晶狀體眼中持續性DME的作用。在未來，DRCR網絡可能會開始報告幾項試驗，這些試驗確定玻璃體內抗VEGF治療在DME中有非常好的視力改善，如嚴重的非PDR或玻璃體積血及涉及其他治療的試驗性視網膜疾病的主要公共衛生問題，例如年齡相關性黃斑變性。