影像組學評估宮頸癌淋巴結轉移與脈管間隙浸潤的研究

趙小菊，雷軍強，高玉嶺，郭轉轉，胡國翠，張 躍

（1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院放射科甘肅省智能影像醫學工程研究中心 甘肅省放射影像臨床醫學研究中心，甘肅 蘭州 730000）

宮頸癌是女性第4 大癌癥，其中約85%的死亡率發生在發展中國家[1-2]。多數研究證實淋巴結轉移是影響宮頸癌患者臨床預后最重要的影響因素[3-4]。2018 版宮頸癌國際婦產科聯盟（FIGO）分期[5]正式將淋巴結轉移納入分期系統，淋巴結轉移在宮頸癌診斷、治療及預后中的重要性日益受到重視。由于術前預測淋巴結轉移存在困難，可能導致存在淋巴結轉移的患者通常需要術后追加額外的化療或放化療，而且，不同治療方式的結合可能會導致患者不良反應的發生率以及疾病的復發率增加，影響患者整體臨床預后結局[6]。

淋巴脈管間隙浸潤（Lymphovascular space invasion，LVSI）是惡性腫瘤常見的一種病理特征。多數研究[7-8]表明LVSI 是宮頸癌發生淋巴結轉移的獨立危險因素。Singh 等[9]對早期宮頸癌患者的預后因素研究顯示，LVSI 陽性會影響患者總生存率和無病生存率。2019 年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）宮頸癌臨床實踐指南指出對于早期宮頸癌患者，是否存在LVSI 對其治療方式存在影響。同樣，對于局部晚期宮頸癌患者[10]發現術前新輔助化療可顯著降低LVSI 發生率，也有助于減少微轉移及改善患者預后。由于在新輔助化療之前缺乏判斷LVSI 的技術，導致低估了新輔助化療在改善患者預后中的作用。因此，術前有效預測淋巴結轉移與LVSI 對宮頸癌患者選擇手術方式以及術前選擇新輔助化療具有重要意義，影響患者的臨床預后及生活質量。近年來，影像組學逐漸成為研究熱點，作為一種無創，低成本的方法對腫瘤分類、療效及預后評估中均取得了較高的預測價值[11-13]。本研究利用功能成像ADC 圖與解剖成像T2WI-FS 建立影像組學標簽模型，評估對宮頸癌淋巴結轉移與LVSI 的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集我院2018 年10 月—2019 年12 月行MR 檢查并經手術病理證實的244 例宮頸癌患者，按照納入標準：①接受全子宮切除術和盆腔淋巴結清掃術的患者；②淋巴結轉移及LVSI 均由最終病理及免疫組化證實；③所有患者均行3.0T MR 檢查，包括軸位T2WI-FS 及ADC 圖像；④患者臨床資料及病史完整。排除標準：①行MR 檢查前接受新輔助化療或其他方式的治療；②術前接受化療或放射治療；③圖像質量差難以進行結果測量；④參與本研究過程中合并其他子宮惡性腫瘤病史，最終納入符合標準患者77 例。

1.2 磁共振圖像采集參數

所有患者圖像均在同一臺MR 掃描儀上獲得（Siemens Skyra 3.0T），使用相控陣8 通道的腹部線圈，病人以仰臥位置于檢查床，采集過程中病人自由呼吸。掃描序列及參數包括，軸位T2WI-FS：TR=5 990 ms，TE=66 ms，FOV＝320 mm×320 mm，矩陣＝320×224，層厚4 mm；表觀擴散系數圖ADC：b值=0/900 s/mm2，TR=4 700 ms，TE=58 ms，FOV=380 cm×304 cm，矩陣=160×96，層厚4 mm。

1.3 圖像分割

所有圖像以DICOM 格式讀取、處理，利用Artificial Intelligent Kit（A.K.，GE Healthcare）軟件進行圖像預處理，然后將預處理圖像導入ITK-SNAP（http://www.itksnap.org）軟件進行ROI 勾畫，首先由1 名具有5 年工作經驗的放射科診斷醫師進行病灶手動ROI 勾畫，然后由1 名具備10 年以上工作經驗的放射科醫師對病灶范圍進行確認。

圖1 利用ITK-SNAP 進行手動勾畫ROI 并生成3D 瘤體結構。Figure 1.ROI is manually outlined by ITK-SNAP and 3D tumor structure is available.

1.4 特征提取與降維

分別提取病灶在T2WI-FS 和ADC 圖中的402個組學特征值，包括：①體素強度的一階統計特征值42 個；②形態學特征（Form factors）值15 個；③灰度共生矩陣（GLCM）特征；④Haralick 參數特征10 個；⑤灰度游程矩陣（GLRLM）特征；⑥灰度區域大小矩陣（GLSZM）特征值11 個；⑦基于GLCM 和GLRLM的步長特征值324 個。采用單因素方差分析和秩和檢驗（ANOVA+MW）聯合LASSO 方法，降維篩選與淋巴結轉移和LVSI 高度相關的最佳特征值。

1.5 統計分析

采用SPSS 25.0 軟件和MedCalc 16.8.4 軟件進行統計分析。分析患者臨床基本特征與淋巴結轉移和LVSI 之間的關系，其中呈正態分布的連續變量采用t 檢驗，等級資料采用秩和檢驗，分類資料采用卡方檢驗，當P≤0.05 表示差異具有統計學意義。此外，納入最終獲得的影像組學特征建立二元Logistic回歸模型，再利用MedCalc 軟件繪制受試者工作特性曲線（ROC）分別評價各組學標簽的診斷效能。

2 結果

2.1 臨床基本特征與淋巴結轉移和LVSI 之間的關系

臨床基本特征中宮頸間質浸潤深度在患者組間具有統計學差異（P＜0.05），見表1?；颊吲R床基本特征與淋巴結轉移和LVSI 之間的關系，只有宮頸間質浸潤深度與淋巴結轉移和LVSI 之間存在相關性（P＜0.05），且LVSI 與淋巴結轉移之間存在顯著相關性（P=0.001）（表2）。

表1 患者臨床基本特征在淋巴結轉移和LVSI 組間的差異

表2 患者臨床基本特征與淋巴結轉移和LVSI 之間的關系

2.2 T2WI-FS 與ADC 影像組學標簽評估宮頸癌淋巴結轉移的結果

基于T2WI-FS 和ADC 影像組學特征評估宮頸癌淋巴結轉移，經降維后最終獲得具有統計學意義的影像組學特征參數分別為4 個（Correlation_angle0_offset7，GLCMEntropy_AllDirection_offset1，LongRunEmphasis_angle0_offset7，ShortRunEmphasis_an gle0_offset7）和12 個（Kurtosis；ClusterShade_AllDire ction_offset4，ClusterShade_AllDirection_offset7，Clust erShade_angle0_offset1/4，ClusterShade_angle45_off set1，ClusterShade_angle90_offset7，Correlation_angle 0_offset7，Correlation_angle45_offset4，Correlation_ang le90_offset4，ShortRunEmphasis_AllDirection_offset1，ShortRunEmphasis_angle0_offset1，ShortRunEmphasis_angle135_offset1）。T2WI-FS 與ADC 組學標簽評估淋巴結轉移的診斷效能見表3，得出T2WI-FS 與ADC 影像組學標簽對淋巴結轉移均具有一定的診斷準確性且具有較高的特異度。但兩者相比，ADC影像組學標簽的診斷效能更高（圖2）。

圖2 分別代表T2WI-FS、ADC 影像組學標簽評估宮頸癌淋巴結轉移的ROC 曲線。Figure 2.ROC curve of the radiomics signature based on T2WI-FS and ADC for diagnosing lymph node metastasis in cervical cancer.

表3 不同組學標簽評估宮頸癌淋巴結轉移與LVSI 的診斷效能

2.3 T2WI-FS 與ADC 影像組學標簽評估宮頸癌LVSI 的結果

基于T2WI-FS 和ADC 組學特征評估宮頸癌LVSI，經降維后最終得到具有統計學意義的影像組學特征參數分別為13 個（GLCMEntropy_angle135_offset1，MajorAxisLength，SphericalDisproportion，Correlation_angle0_offset7，GLCMEntropy_All Di rection_offset1，GLCMEntropy_angle45_offset1，GLCMEntropy_angle90_offset1，LongRunEmphasis_AllDi rection_offset7SD，RunLengthNonuniformity_AllDirect ion_offset1_SD，RunLengthNonuniformity_AllDirection_offset4_SD，ShortRunEmphasis_AllDirection_offset4_SD，Sphericity，SurfaceArea）和11 個（ShortRunEmphasis_angle0_offset7，InverseDifferenceMoment_angl e0_offset4，ShortRunEmphasis_angle0_offset4，Correlation_angle0_offset7，Inertia_angle0_offset7，LongRun-HighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset1_SD，Lo wGreyLevelRunEmphasis_AllDirection_offset1_SD，Sh ortRunEmphasis_angle0_offset1，ShortRunEmphasis_a ngle135_offset1，ShortRunLowGreyLevelEmphasis_angle45_offset1，ShortRunLowGreyLevelEmphasis_angle 90_offset1）。T2WI-FS 與ADC 組學標簽評估宮頸癌LVSI 診斷效能見表3，同樣得出，T2WI-FS 與ADC影像組學標簽對LVSI 具有一定的診斷準確性。且兩者組學標簽相比，ADC 組學標簽的診斷效能更高（圖3）。

圖3 分別代表T2WI-FS、ADC 影像組學標簽評估宮頸癌LVSI 的ROC 曲線。Figure 3.ROC curve of the radiomics signature based on T2WI-FS and ADC for diagnosing LVSI in cervical cancer.

3 討論

磁共振多參數、多序列的成像方式在宮頸癌診斷、治療及預后評估中具有重要的應用價值，選擇最佳成像序列建立影像組學標簽模型對宮頸癌的研究將更具價值。T2WI-FS 能夠提供病灶與周圍組織間更高的對比度，清晰顯示病灶形態學特征；ADC 作為DWI 的定量參數指標，不僅能夠反映病灶形態學特征，還反映了病灶內質子擴散程度。有研究表明[14]ADC 值與腫瘤細胞數量和侵襲程度呈負相關，可見ADC 圖能夠提供更多腫瘤內部的信息特征。故本研究采用T2WI-FS 解剖圖像與ADC 功能圖像組學標簽分別評估宮頸癌淋巴結轉移與LVSI。

3.1 影像組學標簽評估宮頸癌淋巴結轉移

利用T2WI-FS 與ADC 影像組學標簽模型預測宮頸癌淋巴結轉移，發現兩者組學標簽模型對淋巴結轉移均具有良好的預測性能，且ADC 組學標簽的預測效能更佳。早期，Becker 等[15]分析了23 例宮頸癌患者的ADC 組學特征預測宮頸癌淋巴結轉移，結果發現一階統計特征的峰度與偏度可有效區分是否存在淋巴結轉移。但有研究發現[16]二階紋理特征組學模型更優于一階統計特征用于臨床預測研究，本研究中提取腫瘤組學特征參數包括一階統計特征、形狀特征以及二階紋理特征等，所涵蓋組學特征范圍較廣，可獲得最佳特征參數建立模型用于臨床研究，且最終納入組學標簽的特征值基本均為紋理特征，可見反映腫瘤各體素之間的空間關系的特征值更能反映腫瘤內部異質性，并判斷其與淋巴結轉移之間的關系。

Wu 等[17]選 擇T2WI 與ADC 序 列 中3D-ROI 的瘤體及瘤周組織組學特征預測宮頸癌淋巴結轉移，同樣發現組學標簽可有效預測宮頸癌淋巴結轉移，其中，單純模型的T2瘤周組織組學標簽預測淋巴結轉移的特異度最高，而在組合模型中，T2瘤體+瘤周組織組學標簽預測淋巴結轉移的敏感度最高。為進一步提高預測效能，對臨床特征（淋巴結短徑＞10 mm、腫瘤最大直徑、FIGO 分期）與淋巴結轉移之間的關系進行分析，發現淋巴結短徑＞10 mm 為預測淋巴結轉移的最佳指標，故建立T2瘤體+瘤周組織組學標簽與淋巴結短徑＞10 mm 的決策樹模型，該模型對淋巴結轉移的診斷效能最高，甚至在驗證組中敏感度達到100%?？梢?，影像組學標簽模型聯合臨床資料特征的大數據研究，能夠建立最佳預測模型，進一步提高疾病診斷、療效預測及預后的準確性，為今后臨床研究提供新方法。

3.2 影像組學標簽評估宮頸癌LVSI

由于病理活檢標本有限，所提供的信息無法準確術前評估LVSI 狀態。國內學者Yang 等[18]和李淑健等[19]分別利用磁共振功能成像ADC 與T2mapping判斷LVSI，得出最小ADC 值與T2值均可區分LVSI陰性或陽性，但兩者的診斷敏感度、特異度存在一定程度的差異，且T2mapping 并非常規掃描序列，其研究需要額外進行掃描。本研究采用具有較高可重復性的組學方法預測宮頸癌LVSI，建立T2-FS 與ADC 組學標簽模型，結果發現T2-FS 與ADC 影像組學標簽預測LVSI 的AUC 分別為0.816、0.850，兩者均具有良好的預測效能，能夠較好的預測LVSI狀態，兩者相比，同樣發現ADC 組學標簽的診斷效能更佳。可見，與解剖圖像的組學標簽相比，功能成像組學標簽在判斷淋巴結轉移與LVSI 更具優勢。

此外，Wu 等[20]納入56 例宮頸鱗癌患者，分割T2WI、T2-FS、ADC 以及DCE-MR 中Ktrans、Ve和Vp定量參數圖中的組學特征，發現反映腫瘤灌注信息的組學特征要優于擴散信息的組學特征，更優于信號強度的組學特征，可見，能夠提供更多腫瘤內部微環境特征的功能影像數據在組學研究中更具價值。

影像組學標簽可作為一種有效的影像學標志物用于判斷宮頸癌淋巴結轉移與LVSI，且功能成像組學特征的診斷性能要優于信號強度圖像的組學特征。該結論期望為今后組學研究選擇適宜的原始數據提供有價值的信息。