高頻重復經顱磁刺激配合左旋肉堿治療兒童孤獨癥譜系障礙的效果及對腦電生理指標的作用

林盛武

莆田學院附屬醫院小兒神經內科，福建省莆田市 351100

孤獨癥譜系障礙(ASD)屬發育障礙，兒童發病率約1%，以興趣范圍狹窄、社交障礙、行為重復刻板等為主要特征，是導致精神殘疾重要原因[1]。現階段，治療ASD方法多樣，主要包括物理療法、行為學訓練、藥物療法等。高頻重復經顱磁刺激(rTMS)是一種常用物理手段，作用于腦部微型柱結構，可改善皮層興奮度，緩解ASD患兒臨床癥狀，但單一應用rTMS難以取得理想療效[2]。國外學者分析酯酰肉堿譜與游離肉堿發現，ASD患兒中多數肉堿水平較低，補充左旋肉堿對于癥狀改善十分有效[3]。目前，左旋肉堿主要應用于癲癇等疾病，在ASD患兒中鮮有應用。本文探討左旋肉堿聯合rTMS治療ASD患兒的效果，旨在為臨床治療提供指導，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2019年10月—2021年10月接收的162例兒童ASD患兒，以電腦隨機數字表法分為2組，各81例。參照組女30例，男51例；年齡2～8歲，平均年齡(5.23±1.08)歲；病程3～24個月，平均病程(13.22±5.01)個月；體質量12.3～24.1kg，平均體質量(18.03±2.34)kg。聯合組女35例，男46例；年齡2～7歲，平均年齡(4.91±0.95)歲；病程2～26個月，平均病程(14.89±5.46)個月；體質量12.0～24.8kg，平均體質量(18.94±2.83)kg。2組以上資料比較無明顯差異(P>0.05)。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：符合《精神障礙診斷與統計手冊》[4]中ASD診斷標準；無rTMS禁忌證；無藥敏史，胃腸道功能正常；配合治療；臨床資料無缺失。(2)排除標準：合并其他精神疾患；伴有肢體殘疾、視聽障礙、腦腫瘤、顱內感染、重要臟器病變、免疫系統疾病、傳染病；精神發育遲緩、語言發育遲緩；有腦外傷史；治療過程中接受其他干預；中途退出。

1.3 方法

1.3.1 參照組：采取rTMS治療，儀器使用Rapid型神經磁刺激器(生產企業：英國Magstim公司)，設置為高頻重復刺激模式，治療部位選擇雙顳區，依照運動誘發電位的強度確定治療強度，依照腦電圖α峰頻確定磁頻率，20min/次，qd，6d/周，治療3個月。

1.3.2 聯合組：采取rTMS配合左旋肉堿(生產企業：北京中研萬通科技有限責任公司保健食品廠，國食健字：g20110071，規格：0.45g/粒)治療，rTMS操作方法同參照組，左旋肉堿口服，100mg/(kg·d)，早晚各1次，治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效：治療結束后使用兒童孤獨癥譜系障礙評定量表(CARS)評價療效。顯效：CARS評分下降>5分；有效：CARS評分下降3～5分；無效：CARS評分下降<3分[5]。除無效外其他計入總有效。

1.4.2 治療前后孤獨癥行為評定量表(ABC)評分：比較2組治療前和治療3個月后ABC評分，ABC由生活自理(25分)、感覺(30分)、軀體運動(38分)、交往(34分)、語言(31分)5個維度組成，滿分158分，得分越低說明患兒行為越好。該量表由患兒家屬作答，由專業評估人員進行評分[6]。

1.4.3 治療前后中文版心理教育評定系統(C-PEP)評分：C-PEP包括病理行為量表和發展功能量表2個子量表，本研究僅比較2組發展功能量表評分，該量表由感覺、模仿、手眼協調、粗大動作、精細動作、口語認知、認知表現7個維度組成，各維度分值為11分、10分、14分、11分、10分、19分、20分，滿分95分，評分高低與心理障礙嚴重程度成反比，于治療前和治療3個月后各評估1次[7]。

1.4.4 治療前后腦電生理指標：腦電生理指標包括事件相關電位失匹配負波(MMN)與P50，比較2組治療前后MMN波幅、潛伏期與S2/S1 P50波幅比值。儀器采用肌電圖誘發電位儀(日本光電公司，型號：MEB-9200)，檢測P50時范式使用聽感覺條件，將Ag盤狀電極、參考電極分別置于Cz點、左耳垂，電極電阻低于5kΩ，測試模式為clicks條件誘發，刺激聲強度為80dB，成對刺激[包括條件刺激(S1)、測試刺激(S2)]，每對刺激間隔10s，共32輪刺激。檢測MMN時范式使用oddball，標準與偏差刺激純音為500Hz和80dB、2 000Hz和85dB，刺激間隔時間為1s。由接受嚴格培訓的測試者進行檢測。

2 結果

2.1 2組療效比較 聯合組治療總有效率較參照組高(χ2=7.633,P=0.006<0.05)，見表1。

表1 2組療效比較[n(%)]

2.2 2組治療前后ABC評分比較 治療前2組間各維度ABC評分無顯著性差異(P>0.05)；治療3個月后2組各維度ABC評分改善，且聯合組低于參照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后ABC評分比較分)

2.3 2組治療前后C-PEP評分比較 治療前，兩組各維度及發展總分C-PEP評分對比無顯著差異(P>0.05)；治療3個月后，兩組各維度及發展總分C-PEP評分均升高，且聯合組較參照組高(P<0.05)，見表3。

表3 2組治療前后C-PEP評分比較分)

2.4 2組治療前后腦電生理指標比較 治療前2組MMN波幅、潛伏期與S2/S1對比無顯著差異(P>0.05)；治療3個月后，2組MMN波幅、潛伏期與S2/S1均有改善，聯合組優于參照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組治療前后腦電生理指標比較

3 討論

兒童ASD的病因尚未明確，可能與圍生期感染、神經內分泌異常、免疫系統異常、遺傳因素等相關，一旦發病通常會伴隨患兒終生，嚴重影響身心健康[8]。rTMS是增強腦神經可塑性的有效手段，在兒童ASD治療中得到認可。rTMS作用如下：(1)產生的磁場能對大腦皮層產生刺激，引發局部電流，調節腦功能；(2)磁刺激頻率≥5Hz，能有效增加腦部受損區域組織灌注，提升局部腦組織興奮性；(3)重復刺激能產生累積效應，既能促進局部腦功能優化，又能對相鄰部位腦組織產生影響，且作用持續時間長，故rTMS能改變ASD患兒額葉興奮性低的狀況，改善大腦功能，減輕臨床癥狀[9]。有文獻報道，在神經發育關鍵階段低水平肉堿可能引發神經發育障礙、認知功能障礙(如ASD)，故患有該疾病的患兒通常表現出肉堿缺乏，建議在疾病治療過程中補充左旋肉堿[10]。左旋肉堿是人體不可或缺的一種營養物質，參與人體重要能量代謝過程，進入人體后可激活輔酶、替代底物酶、肉堿前體，提升線粒體功能，促進神經轉移因子乙酰膽堿生成，發揮調節神經功能的積極作用[11]。呂楠等[12]學者研究顯示，左旋肉堿輔助常規教育干預治療ASD患兒，能進一步改善行為、認知及語言狀況。本文結果顯示，經治療聯合組治療總有效率、C-PEP評分較參照組高，ABC評分較參照組低(P<0.05)，可見加用左旋肉堿能進一步糾正ASD患兒異常行為，增強溝通能力，提升其生活自理能力，與上述研究結果相符。說明左旋肉堿聯合rTMS能增強對ASD患兒的刺激，從而改善患兒的精神活動、神經活動。

P50屬感覺門控電位，反映大腦感覺門控，排除無關刺激的自動抑制能力，多將S2/S1當作P50抑制率，正常人的該比值<1，患有抑郁癥、ASD等精神疾病的患兒無法阻擋無關刺激傳入，S2/S1較高；MMN是評價聽覺記憶功能的指標，能在周期性刺激中確定患兒判斷標準與偏差刺激的能力，ASD患兒辨認偏差刺激速度變緩，無法快速反應不同刺激，其MMN波幅明顯下降、潛伏期明顯延長[13-14]。本文結果數據顯示，MMN波幅、潛伏期與S2/S1治療3個月后均有改善，聯合組優于參照組(P<0.05)，提示rTMS配合左旋肉堿治療兒童ASD可調節腦電生理指標，但具體作用機制有待后續深入研究。

綜上所述，應用rTMS配合左旋肉堿治療兒童ASD可調節腦電生理指標，改善患兒行為、認知及語言狀況，療效顯著。