mRNA技術(shù)或帶來(lái)新一輪療法革命

文／陳曦

mRNA可以被開(kāi)發(fā)成疫苗或藥物，應(yīng)用于預(yù)防傳染病、腫瘤免疫治療、蛋白替代療法以及基因編輯治療遺傳性疾病。我國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)自主、合作研發(fā)的方式，進(jìn)行mRNA疫苗及相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈布局，涵蓋新型冠狀病毒、帶狀皰疹、狂犬病、流感、結(jié)核、腫瘤等疫苗及藥物研發(fā)。

全球新冠肺炎疫情讓mRNA新冠疫苗大放異彩，與此同時(shí)對(duì)mRNA技術(shù)的研究成為炙手可熱的“明星領(lǐng)域”。其實(shí)在2020年mRNA新冠疫苗問(wèn)世之前，mRNA技術(shù)已經(jīng)在很多醫(yī)療領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，多款mRNA技術(shù)相關(guān)療法、產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段。

mRNA具有承上啟下的特殊性

“基于mRNA技術(shù)的療法，是將體外合成的mRNA遞送到人體中的特定細(xì)胞。mRNA在細(xì)胞質(zhì)中被翻譯成所需的蛋白質(zhì)。”天津大學(xué)藥學(xué)院劉子川研究員介紹。mRNA療法通過(guò)“中心法則”在機(jī)體表達(dá)目的蛋白或抗原，從而實(shí)現(xiàn)治療或免疫預(yù)防的目的。

劉子川介紹，mRNA可以被開(kāi)發(fā)成疫苗或藥物，應(yīng)用于預(yù)防傳染病、腫瘤免疫治療、蛋白替代療法以及基因編輯治療遺傳性疾病。在傳染病防治領(lǐng)域，mRNA疫苗編碼相關(guān)病原體的抗原，注射后可在體內(nèi)表達(dá)出特異性的抗原，可同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫，刺激人體產(chǎn)生相應(yīng)抗體和免疫細(xì)胞，用以預(yù)防相應(yīng)病原體的侵染。而在進(jìn)行腫瘤免疫藥物治療時(shí)，研究人員可以將編碼腫瘤特異性抗原靶點(diǎn)的mRNA遞送到體內(nèi)，使這些腫瘤特異性抗原被翻譯并呈遞到免疫細(xì)胞，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)能特異性識(shí)別并殺傷表達(dá)這些抗原的腫瘤細(xì)胞。

“mRNA理論上能夠表達(dá)任何蛋白質(zhì)，因此可以探索治療幾乎所有基于蛋白質(zhì)的疾病，用于蛋白質(zhì)替代療法，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的?！眲⒆哟ń榻B，蛋白替代療法一般用于治療罕見(jiàn)的單基因疾病，然而一些蛋白質(zhì)體外合成困難，利用mRNA將人體變成自身蛋白質(zhì)的加工廠(chǎng)，在理論上經(jīng)濟(jì)可行且高效。

mRNA之所以能成為解鎖各類(lèi)疾病的“鑰匙”，主要與它在信息傳遞過(guò)程中承上啟下的特殊位置分不開(kāi)。作為遺傳信息傳遞的中間環(huán)節(jié)，RNA是連接遺傳信息和功能蛋白的橋梁，兼具信息（攜帶遺傳信息）和功能（編碼RNA轉(zhuǎn)錄、非編碼RNA調(diào)控）特征。

首先，mRNA在細(xì)胞內(nèi)翻譯，無(wú)需進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA藥物相比，沒(méi)有整合宿主基因組的風(fēng)險(xiǎn)。利用化學(xué)修飾的核苷酸合成并富集純化的mRNA，免疫原性低。其次，很多體外難成藥的蛋白均可由mRNA在體內(nèi)編碼表達(dá)，且可分泌至胞外、靶向受體或循環(huán)系統(tǒng)。因此mRNA療法也讓部分復(fù)雜的治療手段變得簡(jiǎn)單，可降低腫瘤疫苗、蛋白替代療法等的實(shí)現(xiàn)難度。此外，mRNA技術(shù)具有產(chǎn)品生產(chǎn)速度快的優(yōu)勢(shì)。以mRNA疫苗為例，相比于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗研制周期短，序列易于修改，能夠快速更新迭代以針對(duì)個(gè)體化治療。

總之，mRNA技術(shù)是一種平臺(tái)型技術(shù)，可以表達(dá)多個(gè)、任意種類(lèi)的蛋白，成本低、藥物研發(fā)周期短。并且同一平臺(tái)可以反復(fù)使用，生產(chǎn)不同的mRNA產(chǎn)品，保證了產(chǎn)品的質(zhì)控和安全性。

新療法走向應(yīng)用有兩大推手

目前mRNA療法的研究重點(diǎn)由兩部分組成，即可以編碼特定抗原的mRNA序列和mRNA遞送系統(tǒng)。劉子川解釋?zhuān)琺RNA療法是通過(guò)特定遞送系統(tǒng)將編碼目的蛋白的mRNA運(yùn)送給體內(nèi)細(xì)胞，在被細(xì)胞攝取之后翻譯出目的蛋白，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防或治療的目的?！斑@兩部分的技術(shù)發(fā)展對(duì)mRNA療法走向應(yīng)用有著重要推動(dòng)作用?！眲⒆哟ㄕf(shuō)。

開(kāi)發(fā)mRNA藥物首先遇到的難點(diǎn)就是未修飾的mRNA具有很強(qiáng)的免疫原性，不利于成藥。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，把mRNA的核苷酸改造后遞送到細(xì)胞里，可避免自身組織將mRNA識(shí)別為敵人，在此基礎(chǔ)上才能開(kāi)啟后續(xù)mRNA成藥的研究。

“mRNA需要保持穩(wěn)定性，在遞送的過(guò)程中不能被降解，同時(shí)還需要準(zhǔn)確地翻譯成需要的蛋白質(zhì)。通過(guò)mRNA的‘加帽加尾’保護(hù)、序列優(yōu)化及核酸修飾技術(shù)可提高mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率?！眲⒆哟ㄕf(shuō)。但mRNA單獨(dú)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)存在困難，且序列優(yōu)化、核酸修飾以及“加帽加尾”對(duì)mRNA的保護(hù)作用有限，因此人們急需借助遞送系統(tǒng)，把mRNA從細(xì)胞外遞送進(jìn)細(xì)胞內(nèi)。

劉子川解釋?zhuān)f送系統(tǒng)與mRNA分子結(jié)合，需在全身給藥時(shí)保護(hù)其在血清中不降解，從而保證mRNA可以順利接觸靶細(xì)胞，再以?xún)?nèi)含體的形式通過(guò)胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞。但內(nèi)含體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，會(huì)被直接送至溶酶體進(jìn)行分解。因此，遞送系統(tǒng)還需在內(nèi)含體被分解前，將內(nèi)含體中的mRNA釋放出來(lái)。mRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，會(huì)在細(xì)胞核糖體的作用下產(chǎn)生所需的蛋白質(zhì)。

“因此決定誰(shuí)來(lái)充當(dāng)‘快遞小哥’，走哪條路把mRNA準(zhǔn)確送到目的地的遞送系統(tǒng)尤為重要。這也是應(yīng)用mRNA療法的關(guān)鍵技術(shù)與難點(diǎn)?！眲⒆哟ㄕf(shuō)。科學(xué)家們對(duì)mRNA產(chǎn)品遞送形式進(jìn)行了很多嘗試，包括病毒載體、細(xì)胞載體、高分子聚合物載體以及蛋白質(zhì)載體等。不過(guò)脂質(zhì)納米顆粒是目前唯一實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的遞送系統(tǒng)。三大mRNA疫苗巨頭企業(yè)莫德納（Moderna）、科威瓦克（CureVac）和拜恩泰科（BioNTech）的新冠疫苗均采用了脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)。但目前該技術(shù)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，例如靶向性有待提高，表達(dá)量較低等。

我國(guó)相關(guān)技術(shù)研發(fā)多點(diǎn)開(kāi)花

在全球，mRNA技術(shù)已成為各大藥企和生物技術(shù)公司積極布局的重要賽道。以莫德納（Moderna）等為代表的國(guó)際企業(yè)，除了在傳染病領(lǐng)域布局多種預(yù)防性疫苗，還在腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)行相關(guān)布局，包括通用型腫瘤疫苗、個(gè)性化腫瘤疫苗和腫瘤細(xì)胞因子補(bǔ)充。但目前，除mRNA新冠疫苗緊急上市外，其他大多處于早期階段，mRNA研發(fā)主要處于臨床I期階段，約占總數(shù)的40%。

劉子川表示，和國(guó)外相比，我國(guó)在mRNA疫苗與藥物研發(fā)方面起步較晚，在序列設(shè)計(jì)、核酸修飾技術(shù)以及遞送系統(tǒng)平臺(tái)等方面，都處于摸著石頭過(guò)河的早期階段。

面對(duì)如此競(jìng)爭(zhēng)格局，我國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)在國(guó)家政策的大力推動(dòng)下，通過(guò)自主、合作研發(fā)的方式，進(jìn)行mRNA疫苗及相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈布局，涵蓋新型冠狀病毒、帶狀皰疹、狂犬病、流感、結(jié)核、腫瘤等疫苗及藥物研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)新型冠狀病毒mRNA疫苗產(chǎn)品18個(gè)，非新冠mRNA疫苗產(chǎn)品40余個(gè)。

此外，國(guó)內(nèi)企業(yè)基于mRNA技術(shù)療法的研發(fā)多點(diǎn)開(kāi)花。上海藍(lán)鵲生物醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)構(gòu)建了高通量3D篩選平臺(tái)，對(duì)遞送系統(tǒng)進(jìn)行深度優(yōu)化，開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的遞送系統(tǒng)。嘉晨西海（杭州）生物技術(shù)有限公司研發(fā)的自復(fù)制mRNA核心平臺(tái)技術(shù)，可應(yīng)用于包括腫瘤治療藥物、個(gè)性化腫瘤疫苗、傳染病疫苗、罕見(jiàn)病治療等領(lǐng)域；其自主研發(fā)的全球首款自復(fù)制mRNA癌癥治療藥物JCXH-211已獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）新藥臨床試驗(yàn)（IND）批件。成都威斯津生物醫(yī)藥科技有限公司以人工智能技術(shù)，突破mRNA序列和遞送系統(tǒng)兩大核心技術(shù)……

作為一類(lèi)全新的藥物品類(lèi)，mRNA藥物在治療領(lǐng)域的應(yīng)用場(chǎng)景廣闊，將成為生物醫(yī)藥的創(chuàng)新突破點(diǎn)，其未來(lái)值得期待。