術前焦慮對術后疼痛的影響研究進展

王 云，張艷珂，桂文虎，張馨丹，李 寒，趙志斌，馮繼英

(徐州醫科大學附屬連云港醫院麻醉科，江蘇 連云港 222000)

據統計，住院患者術前焦慮情緒發生率高達80%[1]。術前焦慮常被描述為手術前不安的、緊張的、恐懼的不愉快情緒，是個體對于現實存在的潛在挑戰或威脅的一種情緒反應，軀體反應一般表現為心悸、胸悶、尿頻、腹痛、腹瀉及睡眠障礙等。許多患者的焦慮癥狀開始于術前幾個小時至幾天，甚至于確定手術日期時。手術當日存在焦慮癥狀的患者約占接受手術患者的82.4%，患者入手術室后焦慮加劇，焦慮程度可提升6%～9%[2]。女性患者的術前焦慮程度高于男性患者，這可能與其體內的激素水平有關[3]。另外，接受全身麻醉手術的患者和平時易焦慮的患者術前更容易出現焦慮情緒[2]。患者在手術前出現輕度的焦慮是可以理解的，但嚴重的焦慮往往干擾康復的進程。對于術前焦慮的處理方法主要包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療有言語溝通、音樂療法、轉移療法和家人陪伴等，藥物治療即術前預先使用鎮靜藥物，比如苯二氮類藥物、右美托咪定[4]、巴比妥類鎮靜催眠藥等，其中短效的苯二氮類藥物使用較多。

術后疼痛屬急性疼痛的一種，主要是手術本身造成的急性創傷和(或)內臟器官損傷及刺激和引流物的刺激引起的，一般高峰期是術后1～2 d。術后疼痛不僅給患者造成主觀不適，而且可不同程度地影響其循環、呼吸、消化、內分泌及免疫等系統功能從而導致術后并發癥的發生，影響患者術后的康復。術后疼痛程度和多種因素相關，比如術前焦慮、女性、手術方式、鎮痛方式、疼痛病史等[5]。目前，臨床上常見的術后鎮痛方式主要有神經阻滯和藥物治療，包括阿片類藥物、非阿片類中樞性鎮痛藥物及非甾體類抗炎鎮痛藥物。這些鎮痛方法常用于術后急性疼痛發作時，但效果可能滯后，是否可以在術前對將接受手術操作的患者進行一些干預，從而幫助減輕患者術后疼痛成為研究熱點。術后疼痛強度與多種術前因素相關，其中術前焦慮狀態與術后疼痛密切相關，術前焦慮是術后疼痛的一個重要預測因素，術前焦慮程度越高的患者術后疼痛強度越大。目前，關于術前焦慮對術后疼痛影響的研究較多。本文就術前焦慮對術后疼痛的影響、原因分析、預測量表和相關治療方法進行綜述。

1 術前焦慮對術后疼痛的影響

1.1 術前焦慮導致術后急慢性疼痛術后疼痛可影響患者的術后恢復和生活質量。預測因素包括年齡和先前疼痛經歷以及心理因素等，特別是術前焦慮對術后急慢性疼痛的影響已得到證實。THEUNISSEN等[6]通過對術前焦慮與術后慢性疼痛的系統回顧和Meta分析發現，術前焦慮可促進術后慢性疼痛的發展，該研究建議在未來的研究中將焦慮水平測定納入到對術后急性疼痛向慢性疼痛預測和過渡的研究中。昝望等[7]研究發現，術前焦慮可增加術后慢性疼痛的發生率。KIM等[8]研究顯示，接受牙齒種植術患者術前焦慮與術后疼痛密切相關，可使患者術后疼痛持續時間延長，疼痛次數增多。

1.2 術前焦慮水平可影響術后疼痛強度有研究發現，術前焦慮水平可顯著影響患者術后疼痛程度，特別是在胃腸外科、產科、婦科手術中尤為明顯[6,9-10]。昝望等[7]研究發現，術前高度焦慮可導致術后疼痛強度增加。一項橫斷面研究發現，在接受小手術如腳指甲手術的患者中術前焦慮水平升高會加劇術后疼痛，且術后高度疼痛患者術前焦慮程度大于術后低度疼痛患者[10]。 還有研究發現，接受剖宮產患者的術前焦慮水平也可顯著影響術后疼痛的強度,存在焦慮情緒的產婦應激水平更高、術后疼痛更明顯[11]。以上研究證實，術前焦慮會影響術后疼痛和鎮痛的強度、鎮痛藥物的需求等，并且在某些類型的手術中會增加術后并發癥的發生率。

2 術前焦慮致術后疼痛加重的原因

γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是一種重要的中樞神經系統抑制性神經遞質，具有抗驚厥、降血壓、改善腦功能、鎮靜等多種生理功能。有研究發現，GABA是嚙齒類動物焦慮誘導相關行為的關鍵因子,海馬中的GABA在焦慮樣狀態中起到關鍵作用[12]。MODY等[13]研究發現，焦慮可以激活下丘腦-垂體-腎上腺軸,從而產生大量的糖皮質激素，這不僅可以降低突觸前膜GABA的釋放，還可抑制突觸后膜GABA A受體功能。脊髓是傷害性信號傳遞和整合的初級中樞，突觸前膜釋放的GABA與突觸后膜的GABA A受體結合后，可引起突觸后膜氯離子內流，突觸后膜超極化，從而降低突觸后膜興奮性，抑制痛覺過敏。以往的研究表明，脊髓GABA能活性降低可引起嚙齒動物痛覺過敏，GABA A受體參與了神經病理性疼痛的調節。例如，GABA受體激動藥物咪達唑侖可以通過GABA能系統逆轉神經損傷后的機械性痛覺超敏和痛覺過敏[14]。張佐霞等[15]通過采用單次延長應激法建立大鼠術前焦慮模型，術后測定大鼠機械縮足反應閾和GABA A受體的表達水平，結果發現，術前焦慮誘發大鼠術后痛覺過敏的機制可能與抑制脊髓GABA A受體功能有關。有研究發現，術前焦慮可以激活糖皮質激素信號通路，并通過抑制神經元PAS結構域蛋白4，誘導脊髓GABA能系統損害，從而促進大鼠術后痛覺過敏[16-17]。RYTOVA等[18]研究發現，大鼠腹側海馬中GABA神經元上松弛素-3受體的慢性激活可以促進焦慮和社交回避，直接將GABA A受體拮抗劑荷包牡丹堿急性注射到腹側海馬可增加大鼠的焦慮樣行為，并逆轉GABA A受體激動劑的焦慮解救作用。有研究發現，對脊髓背根神經節神經元中的GABA A受體實施早期干預措施可以長期緩解神經病理性疼痛的機械性痛敏反應[19]，這可能是由于GABA A受體的激活導致神經元的部分去極化，從而導致隨后的痛覺信息從背根神經節神經元到脊髓的傳遞被阻斷。

3 術前焦慮簡易測量預測術后疼痛方法

目前，關于術前焦慮簡易測量直接預測術后疼痛的特定量表還沒有形成，但臨床上可以借助已有的術前焦慮測量方法來間接評估術后疼痛強度。CAUMO等[20]開發了術前情緒性應激的簡易測量方法(brief measure of emotional preoperative stress,B-MEPS)以預測中度至重度的術后急性疼痛，并驗證了B-MEPS的實際效用，結果發現，該方法可以發現術后可能出現嚴重疼痛的個體，建議給予此類患者相關干預措施以改善圍手術期結局。B-MEPS通過選擇與改進包括狀態-特質焦慮量表(state-trait anxiety inventory,STAI)、蒙哥馬利抑郁評定量表、世界衛生組織自我報告問卷和未來自我感知問卷在內的經典測量工具并利用項目特征曲線方法來評估患者術前情緒。B-MEPS具有良好的評估效果，可以幫助臨床醫生選擇減輕術后疼痛的最佳方法。WOLMEISTER等[21]通過細化B-MEPS確定出12條項目，試圖以此來確定術前情緒性應激程度并評估接受中型或大型手術患者的B-MEPS量表結果是否與術后疼痛水平和術后恢復有關，結果發現，這種簡短的術前情緒狀態篩查方法同樣可以發現容易出現嚴重術后疼痛的個體。

4 術前焦慮及其所致術后疼痛相關治療方法

4.1 瑜伽瑜伽是一種古老的鍛煉方式，將身體姿勢、呼吸控制和冥想三者結合。瑜伽對改善焦慮具有積極影響。STREETER等[22]將符合納入標準的52名志愿者隨機分為瑜伽組(n=28)和步行組(n=24)，分別接受瑜伽和步行鍛煉，每周3次，每次60 min，持續12周，在第0、4、8、12周進行焦慮評估，結果發現，與步行組相比，瑜伽組受試者的焦慮程度明顯下降；其機制可能是焦慮患者丘腦中的GABA能神經元活動減少，而瑜伽動作的練習可使丘腦中GABA水平升高。SINGH等[23]研究結果也表明，瑜伽在改善糖尿病患者焦慮和抑郁狀態方面具有良好的效果。一項薈萃分析結果表明，瑜伽作為單一療法或輔助療法對焦慮癥和恐慌癥均有積極效果[24]。

4.2 植物藥物雖然目前藥物治療焦慮通常是有效的，但它們可能會引起患者認知功能下降和戒斷癥狀等不良反應。以植物為基礎的“植物醫學”可以輔助或者替代現有的抗焦慮藥物。SAVAGE等[25]通過檢索數據庫發現，有多種植物(卡瓦胡椒、纈草、薄荷草、啤酒花、洋甘菊、銀杏葉、西番蓮、南非醉茄、并頭草屬的植物和檸檬香蜂草)與GABA系統存在相互作用，這些植物藥物具有抗焦慮作用，并具有良好的安全性和耐受性。其中西番蓮是一種多年生植物，有研究顯示，擇期行手術操作的患者術前服用西番蓮制劑后其焦慮水平降低，但在既往已經患有焦慮癥的患者中效果不太明顯[26]。另外，一些植物如薰衣草、檸檬草、桉樹和天竺葵等可以制成精油并通過呼吸道吸收，從而有效緩解患者術前和術后焦慮[27]。

4.3 抗癲癇藥物抗癲癇藥物可通過減少恐懼回路中的神經激活來減輕焦慮癥狀。卡馬西平是臨床上常用的抗癲癇藥物。REZVANFARD等[28]研究發現，卡馬西平的抗焦慮作用可能是通過與腹側海馬中的GABA A受體相互作用而介導的。加巴噴丁是GABA的衍生物，是一種用于治療神經病理性疼痛的抗驚厥藥物、抗癲癇藥物。有研究顯示，加巴噴丁在不影響鎮痛效果的情況下可減輕神經性疼痛大鼠芬太尼痛覺過敏[29]。慢性疼痛患者加用加巴噴丁可有效減少阿片類藥物的用量和減輕疼痛反應[30]。加巴噴丁可與背角電壓門控鈣離子通道的α-2δ亞基牢固結合，下調其活性并減少疼痛信號沿傳入神經元的傳播[31]。術前口服加巴噴丁可有效減輕病態肥胖患者腹腔鏡袖狀胃切除術的術后疼痛、嗎啡消耗和術前焦慮[32]。普瑞巴林是一種抗癲癇藥物，可選擇性地與突觸前電壓門控鈣通道的α2-δ亞單位結合，導致包括谷氨酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺和P物質在內的多種神經遞質釋放減少，從而產生鎮痛作用。有研究發現，術前服用普瑞巴林1次可改善患者手術前一晚的睡眠質量，服藥2次可顯著減輕患者的術前焦慮[33]；術后72 h內，普瑞巴林組(口服普瑞巴林150 mg，每日2次，持續 4 d)患者術后疼痛評分低于安慰劑組，鎮痛藥與止吐藥的用量少于安慰劑組，且2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義[34]。

4.4 苯二氮類藥物BAYER等[35]將計劃接受人工流產術患者分為2組，分別在術前給予咪達唑侖和安慰劑，結果發現，咪達唑侖可減輕患者的術前焦慮，但并未減輕患者手術時子宮抽吸引起的疼痛或焦慮。另有研究發現，口服咪達唑侖可減輕接受門診皮膚科手術患者圍手術期的疼痛和(或)焦慮，且毒副作用小[36]。KAIN等[37]研究發現，術前 30 min 肌內注射咪達唑侖有助于減輕患者術后疼痛并加快患者術后恢復，但其具體作用機制目前尚不清楚。瑞馬唑侖是一種新型苯二氮類藥物，具有起效快、維持和恢復時間短、無蓄積、代謝不依賴肝腎功能、無嚴重毒副作用等特點。有研究發現，瑞馬唑侖臨床上可作為抗焦慮藥物使用[38-39]。但應用瑞馬唑侖能否通過作用于GABA A受體達到抑制術前焦慮、減輕術后疼痛的目的亟待研究。

4.5 針刺療法針刺療法對緩解術后疼痛有效。QIAO等[40]研究發現，在扶突穴、合谷穴-內關穴行點針刺可以緩解頸部切口疼痛，這與上調頸部背根神經節處GABA受體對傷害性肽能神經元和衛星膠質細胞的抑制性表達有關，釋放增多的GABA結合GABA受體Gβγ亞基可激活衛星膠質細胞中的內向整流鉀離子通道Kir4.1電流，進一步降低細胞外K+濃度以滅活衛星膠質細胞，因此，減少了促炎細胞因子的釋放，并抑制了對脊髓背角的傷害性信號傳遞。背根神經節中GABA的激活可導致初級傳入神經末端的P物質和谷氨酸釋放減少。針刺療法也可通過調節初級感覺神經元尤其是IB4陽性小神經元中N-甲基-天冬氨酸受體的表達來影響炎癥疼痛的進展。近期的一項臨床研究發現，針刺治療可以明顯減輕乳房切除術后患者疼痛綜合征的疼痛程度和焦慮程度[41]。還有研究發現，經皮穴位電刺激可緩解活體腎移植供者術前和術后早期焦慮，減輕術后疼痛[42]。

綜上所述，術后疼痛與術前焦慮關系密切，但其發病原因和機制較復雜，已被證實的防治手段也非常有限。隨著舒適化醫療的進展，人們逐漸意識到術前焦慮作為一種潛在的心理壓力可能引起患者圍手術期的疼痛、神經炎癥反應、睡眠節律的紊亂及神經遞質的改變，雖然外科手術與麻醉方法的熟練程度的提高使得手術患者的醫療舒適度顯著提升，但是術后鎮痛方面仍然存在欠缺。根據術前焦慮致術后疼痛的病理機制，通過抑制患者術前焦慮使術后疼痛程度進一步降低，促進術后的康復是實際可行的，具體的研究亟待開展。