當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療腫瘤相關(guān)性貧血的研究現(xiàn)狀述評(píng)*

王歷剛 楊柳 陳柳茵 邱嚇花 黃碧春 圣夏 王雅嬌 林桂嬌

《2020 全球癌癥統(tǒng)計(jì)》報(bào)告顯示2020 年全球腫瘤新發(fā)病例數(shù)約2 000萬，死亡病例數(shù)約1 000萬[1]，其中我國腫瘤新發(fā)病例和死亡病例總?cè)藬?shù)均位世界第一，嚴(yán)重威脅我國居民身體健康，腫瘤的診治給我國居民造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]，是目前我國面臨的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題。腫瘤相關(guān)性貧血（cancer related anemia，CRA）是由于腫瘤本身和/或抗腫瘤治療因素造成腫瘤患者的貧血狀態(tài)，是腫瘤患者最常見的伴隨疾病之一。我國CRA 發(fā)生率高達(dá)49.24%，化療患者貧血發(fā)生率高達(dá)70%～90%，隨著治療療程的延長(zhǎng)，CRA 的發(fā)生率越高，貧血程度越嚴(yán)重[3]。持續(xù)性CRA 與患者產(chǎn)生疲乏、嗜睡、心悸等癥狀密切相關(guān)[4]，嚴(yán)重影響患者的治療效果和生活質(zhì)量。

近年來當(dāng)歸補(bǔ)血湯在CRA 的研究中逐漸增多，引起許多科研人員的關(guān)注。本文主要介紹CRA 的主要病因、發(fā)病機(jī)制和治療現(xiàn)狀；探究當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血患者的臨床研究?jī)r(jià)值，以期為當(dāng)歸補(bǔ)血湯和CRA 的研究提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 中醫(yī)對(duì)CRA的認(rèn)識(shí)

腫瘤相關(guān)性貧血是現(xiàn)代病名，古籍缺乏對(duì)其的論述。根據(jù)患者疲乏無力、面色萎黃、眼瞼、唇色淡白等癥狀，中醫(yī)將其歸屬于“虛勞”“血虛”范疇。中醫(yī)認(rèn)為CRA 是“癌毒”和“藥毒”引起的疾病動(dòng)態(tài)發(fā)展過程。“癌毒”消耗人體精血自養(yǎng)，肝脾腎逐漸虧虛、氣血生化受阻[5]。在內(nèi)因“癌毒”及外因抗腫瘤治療“藥毒”的共同作用下，導(dǎo)致機(jī)體臟腑功能失調(diào)、氣血失和。臟腑功能失調(diào)以肝脾腎功能失調(diào)為主，以氣血生成不足和氣血運(yùn)行障礙為主要表現(xiàn)。

CRA 在“癌毒”和“藥毒”的共同作用下發(fā)生，其主要病機(jī)是“肝脾腎功能失調(diào)、癖血內(nèi)阻”。中醫(yī)在CRA 的治療上一直發(fā)揮重要作用，在“健脾益腎、益氣養(yǎng)血”治療原則上，補(bǔ)氣養(yǎng)血類方劑可達(dá)到補(bǔ)氣生血的目的。在中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane 圖書館和Web of Science 電子數(shù)據(jù)庫中采取主題詞和自由詞系統(tǒng)檢索的方式，檢索詞包括當(dāng)歸補(bǔ)血湯、當(dāng)歸活血湯、腫瘤相關(guān)性貧血和癌性貧血等。文獻(xiàn)納入的研究類型為當(dāng)歸補(bǔ)血湯或其加減方治療CRA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，通過設(shè)置一定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后篩選到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的7 項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[6-12]。這表明中醫(yī)藥作為補(bǔ)充替代療法的重要組成部分，在治療CRA 方面已經(jīng)受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。劉吟宇等[9]對(duì)腫瘤化療所致貧血患者給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療，能顯著改善腫瘤患者貧血癥狀，對(duì)提高患者生活質(zhì)量具有顯著意義。孫成磊等[7]將當(dāng)歸補(bǔ)血顆粒用于治療腫瘤相關(guān)性貧血患者，能有效改善患者的免疫功能、提升血紅蛋白水平且安全有效。黃菊[12]探討當(dāng)歸補(bǔ)血湯聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素對(duì)CRA 的影響，試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用促紅細(xì)胞生成素進(jìn)行治療，試驗(yàn)組加當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療，試驗(yàn)組外周紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CRA的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤相關(guān)性貧血是由于腫瘤因素和/或抗腫瘤治療因素造成腫瘤患者的貧血狀態(tài)。慢性病/炎癥性貧血、造血或溶血功能嚴(yán)重異常、缺乏鐵元素、單獨(dú)化療聯(lián)合放射治療等多種因素相互作用導(dǎo)致CRA[13]。其中最主要的發(fā)病原因是慢性病/炎癥性貧血，雖然近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CRA 的研究逐漸增多，但CRA 發(fā)病機(jī)制仍在探索中[14]，腫瘤患者溶血、放化療造成的骨髓抑制是已經(jīng)明確的貧血原因，大部分腫瘤患者因?yàn)檠装Y的存在促進(jìn)了貧血發(fā)展，腫瘤引發(fā)的持續(xù)性慢性炎癥和癌細(xì)胞合成促炎細(xì)胞因子而導(dǎo)致紅細(xì)胞生長(zhǎng)受損，以下就CRA 中炎性貧血發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 炎癥性貧血 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與炎癥有關(guān)，同樣炎癥因子也通過多種途徑影響機(jī)體造血。腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1 和干擾素-γ 等抑制性細(xì)胞因子可抑制紅細(xì)胞前體因子增殖分化[15]。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞生成的促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）在促進(jìn)紅細(xì)胞增殖、循環(huán)紅細(xì)胞存活發(fā)揮著重要作用，這些過程都有可能導(dǎo)致貧血的發(fā)生。炎癥因子通過影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和能量的代謝，可能導(dǎo)致貧血。肝細(xì)胞在炎癥或鐵超負(fù)荷刺激下會(huì)生成鐵調(diào)節(jié)素，而鐵調(diào)節(jié)素在鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[16]，當(dāng)其水平異常時(shí)會(huì)引起鐵利用障礙導(dǎo)致慢性貧血發(fā)生。

2.2 CRA 的西藥治療 目前治療CRA 首選重組人促紅細(xì)胞生成素（EPO）、靜脈輸注紅細(xì)胞（RBC）和口服鐵劑[17]，但在使用過程中均存在一定的局限性。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用EPO 可能會(huì)增加血小板減少和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，大劑量或長(zhǎng)時(shí)間使用EPO會(huì)降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性而導(dǎo)致治療失敗[18]。靜脈輸注紅細(xì)胞可以起到快速提升腫瘤患者RBC 計(jì)數(shù)和血紅蛋白（Hb）水平、改善機(jī)體攜氧能力，但血液制品的緊缺及長(zhǎng)期使用會(huì)給患者及其家庭造成一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。常規(guī)口服補(bǔ)鐵易造成肝功能異常和蓄積性鐵中毒[19-20]。因此尋求既安全有效，又能降低經(jīng)濟(jì)成本的治療手段具有重要意義。當(dāng)歸補(bǔ)血湯主治氣弱血虛、產(chǎn)后血虛及各種貧血；且其組方黃芪和當(dāng)歸符合中醫(yī)食療藥食同源的基本特點(diǎn)，具有成本低廉、操作簡(jiǎn)單和易于被患者接受的優(yōu)點(diǎn)；通過辨證施膳，隱藥于食能較好達(dá)到改善CRA 的效果。

3 當(dāng)歸補(bǔ)血湯的現(xiàn)代藥理學(xué)研究

益氣補(bǔ)血經(jīng)典名方當(dāng)歸補(bǔ)血湯由黃芪和當(dāng)歸兩味藥食同源的藥物按5∶1（黃芪30 g、當(dāng)歸6 g）配伍組成，目前大量現(xiàn)代研究均表明其具有造血、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤的作用。

素有“十方九歸”之稱的當(dāng)歸是中醫(yī)經(jīng)典補(bǔ)血用藥，其富含當(dāng)歸多糖、氨基酸、有機(jī)酸和黃酮等多種有機(jī)物成分。其主要是通過刺激機(jī)體釋放造血生長(zhǎng)因子，達(dá)到促進(jìn)造血細(xì)胞增殖分化的目的。丁學(xué)蘭等[21]對(duì)骨髓抑制的小鼠行當(dāng)歸多糖灌胃治療，發(fā)現(xiàn)低劑量的當(dāng)歸多糖能使化療小鼠血細(xì)胞計(jì)數(shù)有明顯的上升，造血系統(tǒng)功能有明顯的恢復(fù)；淋巴細(xì)胞水平也能得到提升，有效抑制小鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

黃芪作為補(bǔ)氣要藥，富含多糖、黃酮、皂苷類等化學(xué)成分[22]，具有“扶正祛邪、減毒增效”的療效，通過提高機(jī)體T 淋巴細(xì)胞亞群水平來增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。劉丹等[23]通過觀察黃芪多糖聯(lián)合順鉑對(duì)小鼠肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)瘤病理形態(tài)變化，研究得出黃芪多糖能抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)且能改變腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境。張明明等[24]運(yùn)用不同劑量的黃芪多糖對(duì)胃癌化療患者進(jìn)行干預(yù)研究，結(jié)果得出黃芪多糖能有效改善胃癌患者免疫功能，利于后期康復(fù)。有研究通過對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯不同配伍比例進(jìn)行研究，得出黃芪和當(dāng)歸5∶1 配伍時(shí)有效成含量最高、活性最強(qiáng)[25]。

當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)造血系統(tǒng)的調(diào)控是通過多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)協(xié)同發(fā)揮作用，多糖組分促進(jìn)造血的機(jī)制可能與改善造血微環(huán)境，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子有關(guān)。有研究得出當(dāng)歸多糖與黃芪多糖配伍是通過促進(jìn)造血干細(xì)胞促進(jìn)因子（IL-3、EPO）分泌，同時(shí)抑制腫瘤壞死因子-α 和干擾素-γ 生成達(dá)到促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖分化進(jìn)而改善貧血的作用[26]。

4 當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療CRA存在的問題與展望

CRA 存在病因病機(jī)復(fù)雜，病程時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，并且CRA 是腫瘤患者產(chǎn)生疲乏、失眠、心悸的重要影響因素，嚴(yán)重影響CRA 患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。鑒于西藥在治療CRA 中存在一定的不良反應(yīng)，中醫(yī)藥治療CRA 具有一定的優(yōu)勢(shì)，益氣補(bǔ)血名方當(dāng)歸補(bǔ)血湯能有效改善腫瘤患者貧血狀態(tài)，是一種簡(jiǎn)單安全的治療手段。當(dāng)歸補(bǔ)血湯能較好地提升CRA 患者Hb 水平、RBC 計(jì)數(shù)，改善患者的貧血狀態(tài)，現(xiàn)代藥理學(xué)從炎癥角度分析其作用的機(jī)理可能與當(dāng)歸補(bǔ)血湯能有效改善腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1 和干擾素-γ 等細(xì)胞因子水平有關(guān)。從整體觀念和辨證論治角度出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)能更好地提高CRA 的治療效果。

CRA 是影響腫瘤患者癌因性疲乏的公認(rèn)因素之一，臨床研究已經(jīng)證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯能較好地提高腫瘤患者Hb 水平、RBC 計(jì)數(shù)，改善腫瘤患者的貧血狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。但對(duì)于已經(jīng)證實(shí)的當(dāng)歸補(bǔ)血湯能改善CRA，進(jìn)而是否能改善CRA 導(dǎo)致的癌因性疲乏，通過對(duì)文獻(xiàn)分析和思考，目前還未曾有研究者對(duì)此做進(jìn)一步深入研究，這也給了未來的癌因性疲乏干預(yù)研究帶來新的啟示和思考。

通過對(duì)文獻(xiàn)的閱讀和思考，當(dāng)歸補(bǔ)血湯在CRA的治療和研究還面臨以下問題需要探討，（1）未來的研究需要大樣本多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象腫瘤類型多為混合型，建議未來的研究在設(shè)置納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，統(tǒng)一研究對(duì)象的腫瘤類型；（3）缺乏對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪，導(dǎo)致無法判斷當(dāng)歸補(bǔ)血湯的長(zhǎng)期治療效果；（4）臨床研究缺乏對(duì)CRA的證型分類，建議臨床研究可嘗試探索不同的臨床證型；（5）繼續(xù)深化機(jī)制研究，轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床；（6）當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療CRA 的效果評(píng)定以西醫(yī)貧血評(píng)價(jià)指標(biāo)Hb 水平、RBC 計(jì)數(shù)來評(píng)價(jià)，不能體現(xiàn)中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，建議在今后的研究結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)中加入中醫(yī)證型客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，積累更多的臨床證據(jù)。

綜上所述，在整體觀念和個(gè)體化辨證論治的基礎(chǔ)上合理運(yùn)用當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療CRA，發(fā)揮當(dāng)歸補(bǔ)血湯在CRA 的積極治療作用，值得深入探索。