成人肺部炎性肌纖維母細胞瘤25例臨床病理分析

王冉月，武春燕，侯立坤，謝惠康，董正偉，張 偉，張莉萍

炎性肌纖維母細胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)是一種少見的間葉源性腫瘤，呈現交界性或低度惡性潛能的生物學行為，由纖維母細胞/肌纖維母細胞樣梭形細胞組成，伴漿細胞、淋巴細胞等炎癥細胞浸潤，可發生于全身各處，好發于肺部，占所有肺部腫瘤的0.04%～0.07%[1]。IMT常見于16歲以下兒童，40歲以上成年患者少見[2]。成人肺部IMT相關文獻報道較少，且多為個案報道或小樣本分析。本文收集25例成人肺部IMT，探討該腫瘤的臨床病理學特征、影像學表現、診斷及鑒別診斷、預后等，并復習相關文獻，旨在提高臨床和病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2010年1月～2021年8月同濟大學附屬上海市肺科醫院存檔的成人肺部IMT手術切除標本25例。臨床及影像學資料來自本院電子病歷系統。隨訪信息通過電話溝通獲得。所有病例均經兩位高年資病理醫師復片。

1.2 方法免疫組化染色采用EnVision兩步法。所用抗體包括ALK-D5F3、CK、vimentin、SMA、desmin、S-100、CD34、BCL-2、Ki-67等。所用試劑均購自Dako公司，使用全自動免疫組化染色儀進行染色，設立陽性及陰性對照，操作步驟嚴格按照說明書進行。

2 結果

2.1 臨床及影像學特征25例患者中，11例男性，14例女性。患者年齡19～62歲，平均41歲，中位年齡39歲。18例為無癥狀體檢發現，7例出現咳嗽、咳痰、咯血、發熱、胸痛等臨床表現。所有患者均行CT檢查，表現為肺內實性結節或支氣管內占位，周圍型占84%(21/25)，中央型占16%(4/25)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤切面灰白色或灰黃色，質地中等，界尚清，其中1例伴囊性變，1例切面有黏滑感。腫瘤最大徑0.8～6.0 cm，平均2.8 cm。

2.2.2鏡檢 腫瘤細胞豐富，細胞呈梭形、束狀排列，界限不清，細胞核呈梭形、卵圓形，兩端鈍圓，未見明顯核仁，胞質豐富，嗜伊紅。腫瘤細胞異型性不明顯或輕度異型，未見壞死。本組1例腫瘤細胞局部異型，呈胖梭形，可見核深染、泡狀核及核仁。IMT可分為3個亞型：(1)細胞豐富型/致密束狀型；(2)少細胞纖維型/纖維瘤病樣型；(3)黏液樣/結節性筋膜炎樣型。本組21例為致密束狀型，4例見核分裂(2例為1個/10 HPF，1例為3個/10 HPF，1例為4個/10 HPF)，未見病理性核分裂象，未見壞死(圖1)。3例為纖維瘤病樣型(圖2)。1例為黏液樣型(1/25)(圖3)。10例腫瘤細胞局部胖梭形，異型性明顯，可見核深染、泡狀核及核仁，未見明顯核分裂(圖4)。部分病例見泡沫樣組織細胞，有時聚集成片，部分見散在的杜頓樣多核巨細胞(圖5)。

圖1 致密束狀型炎性肌纖維母細胞瘤，腫瘤細胞豐富，呈束狀，可見淋巴細胞、漿細胞浸潤 圖2 纖維瘤病樣型炎性肌纖維母細胞瘤，間質纖維化，腫瘤細胞排列稀疏，可見炎細胞浸潤 圖3 黏液樣型炎性肌纖維母細胞瘤，腫瘤細胞排列稀疏，間質黏液水腫 圖4 腫瘤細胞局部胖梭形，異型性明顯，可見核深染、泡狀核及核仁 圖5 炎性肌纖維母細胞瘤中可見泡沫細胞及多核巨細胞 圖6 ALK-D5F3胞質彌漫陽性，EnVision兩步法 圖7 SMA胞質彌漫陽性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型腫瘤細胞vimentin(25/25)、ALK-D5F3(22/25)(圖6)、SMA(18/25)(圖7)、desmin(5/25)、S-100(4/25)、CD34(2/25)和BCL-2(4/25)均陽性，CK均陰性，Ki-67增殖指數為0～1%。

2.4 隨訪患者術后隨訪1～124個月，中位隨訪時間36個月，術后未行放、化療，均無復發或死亡。

3 討論

1939年IMT首次被報道。研究者曾認為IMT是一種炎癥性病變，隨著研究的不斷深入，發現IMT具有侵襲、復發、轉移的可能，于2002年被WHO歸類為交界性腫瘤。IMT可發生于全身多個器官，好發于肺部，還可發生于腸系膜、大網膜等部位[3]。

3.1 臨床特征肺部IMT好發于16歲以下兒童及年輕患者，成年患者少見，無明顯性別及地域差異，女性略多見[4-5]。本組25例成人肺部IMT患者平均年齡41歲，中位年齡39歲，女性(56%)略多于男性(44%)。肺部IMT無特異性臨床癥狀，若發生于支氣管內可引起胸痛、咳嗽、氣急等表現。本組4例中央型患者均出現咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛等癥狀。另外患者還可因腫瘤引起白細胞介素6(IL-6)升高，出現發熱、體重減輕、實驗室檢測指標異常等現象[5]。IMT的病因未明，有研究者猜測可能與創傷、感染及炎癥反應有關[4, 6-7]。

3.2 影像學表現IMT影像學多表現為單發的周圍型孤立性結節[8]。本組2例(2/25)為支氣管內新生物，21例(21/25)為肺內周圍型結節，其中22例(22/25)境界清楚，1例(1/25)伴囊性變，3例(3/25)邊界不清并伴有毛刺征。

3.3 病理特征根據腫瘤細胞的豐富程度和間質特點可分為3個亞型：(1)細胞豐富型/致密束狀型，腫瘤細胞呈梭形、束狀或席紋狀排列，細胞較豐富，界限不清，細胞核呈長梭形、短梭形或卵圓形，兩端鈍圓，核仁不明顯，胞質豐富淡染，嗜伊紅，腫瘤間質簇狀或散在炎細胞浸潤，多為淋巴細胞、漿細胞；(2)少細胞纖維型/纖維瘤病樣型，間質纖維膠原增生，較多量漿細胞及淋巴細胞浸潤，梭形細胞稀少，與瘢痕相似；(3)黏液樣/結節性筋膜炎樣型，組織疏松水腫，背景黏液樣，各種炎細胞浸潤，梭形細胞稀疏，散在分布，與結節性筋膜炎相似。此外，Mario等[9]在腹腔IMT患者中發現一類高度侵襲性的上皮型IMT，瘤細胞呈胖梭形、上皮樣，可見胞質豐富、核仁明顯的神經節細胞樣細胞，間質黏液樣，有較多中性粒細胞浸潤，少見漿細胞浸潤，核分裂象約4個/10 HPF，其中62.5%(5/8)的患者于36個月內死亡，預后較差。本組未發現類似病例。

3.4 免疫表型ALK在50%～60%IMT中呈陽性，具有較好的特異性，可作為IMT的鑒別診斷指標。本組88%病例ALK陽性(22/25)，陽性率偏高。

IMT起源于纖維母細胞/肌纖維母細胞，vimentin、SMA、desmin、Caldesmon可胞質陽性。S-100、CD34、BCL-2偶見陽性，CK陰性，Ki-67增殖指數低。本組vimentin、ALK-Vetana、SMA陽性，少數病例desmin、S-100、CD34、BCL-2陽性，CK陰性，Ki-67增殖指數為0～1%。

3.5 分子檢測IMT常出現2p23染色體異常和ALK基因重排。與形態學相似的ALK陰性病例相比，ALK重排陽性與聯合化療后較高的生存率相關，可作為獨立的預后因素[10]。常見的融合伴侶基因包括TPM3、TPM4、CLTC、ATIC、CARS、RANBP2、SEC31L1、IGFBP5、FN1等[10-12]。具有RANBP2融合伴侶基因的IMT細胞形態偏卵圓形，顯示更強的侵襲性與更差的預后[10]。不同融合伴侶基因在免疫組化定位上有差異。具有TPM3、TPM4、CARS、ATIC和SEC31L1融合伴侶基因的IMT中ALK免疫組化對應胞質彌漫陽性；RANBP2表達定位于核膜核孔處，對應ALK核膜或核周陽性；CLTC融合伴侶基因參與形成選擇性蛋白質轉運的包被囊泡的主要成分，對應ALK免疫組化胞質顆粒狀陽性[4,10]。本組病例均為胞質彌漫陽性。

研究發現，在ALK基因重排陰性病例中，還存在一定比例的ROS、NTRK、RET或PDGFRβ突變，在臨床診斷中可作為參考[13]。

3.6 鑒別診斷(1)血管瘤樣纖維組織細胞瘤：主要由組織細胞樣細胞構成，可見擴張的假血管腔樣結構，ALK可呈陽性。肺內實性型血管瘤樣纖維組織細胞瘤易與IMT混淆，可通過特征性的纖維包膜和邊緣淋巴套樣結構、CD68、CD99等免疫組化陽性、EWSR1基因重排作為鑒別診斷依據[14]。(2)平滑肌瘤：由平滑肌細胞構成，結節境界清楚，鏡下細胞呈梭形、束狀排列，形態溫和，SMA等肌源性標志物陽性，ALK陰性。(3)纖維性錯構瘤：多表現為孤立性、界清結節，結節由分化成熟的纖維組織構成，膨脹性生長，表面可見內陷的腺上皮，細胞無異型。(4)機化性肺炎：由增生的纖維母細胞、肌纖維母細胞組成，排列疏松，息肉樣生長，充滿呼吸性細支氣管及肺泡，可見小灶肉芽腫。(5)肺原發性黏液樣肉瘤：腫瘤呈結節狀、網狀、條索狀，細胞呈梭形、多邊形，異型性不等，間質黏液樣，分子檢測具有特征性EWSR1基因異位。(6)肉瘤樣癌：腫瘤細胞呈梭形、多邊形，異型性大，免疫組化標記CK與vimentin均陽性。

3.7 治療及預后肺IMT首選手術治療。IMT術后5年生存率約為99.0%，10年生存率約為77.7%[15]。其中肺內IMT術后復發率<2%，肺外IMT復發率約25%[4,10]。本組肺內IMT病例均無復發或死亡，預后良好。對于不能行手術或不能完整切除腫瘤的患者，術后可行化療、放療、非甾體抗炎藥、激素治療或靶向治療[7]。ALK陽性患者對蛋白激酶抑制劑(如克唑替尼)的應答較好，臨床緩解率較高[5,16]。IMT復發多在初次手術后的1年內發生，患者需定期隨訪[9]。

綜上，肺IMT是一種少見的交界性或低度惡性潛能間葉源性腫瘤，ALK免疫組化陽性支持診斷，肺內IMT較肺外IMT預后更佳。