皮病性淋巴結炎20例臨床病理分析

張小芳，唐錄英，侯偉伯，陳健寧

皮病性淋巴結炎(dermatopathic lymphadenitis, DL)是一種良性淋巴結增生性疾病，常繼發于各種類型的瘙癢型皮膚病。DL也稱為脂肪瘤性網狀組織病或鮑特爾-沃林格病，由鮑特爾和沃林格于1937年首次報道[1]。截至目前文獻報道的病例數較少，臨床和病理醫師對其認識不足，易誤、漏診。本文回顧性分析20例DL的臨床病理學特征、免疫表型等，探討其診斷要點及難點，旨在為臨床和病理醫師提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2014～2021年中山大學附屬第三醫院診治的20例DL。搜集20例DL患者的臨床表現、實驗室檢查(包括患者初入院的外周血常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、肝功能、乳酸脫氫酶、病原學、補體、自身免疫性抗體)、影像學資料(彩超、PET-CT)及病理學特征(淋巴結活檢、骨髓穿刺活檢、皮膚活檢)。本實驗經我院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定48 h后，常規脫水、石蠟包埋，3.5 μm厚連續切片，行HE及免疫組化SP法染色。抗體包括CD3、CD20、CD21、CD23、CD68、CD1a、S-100、Kappa、Lambda、BCL-2、CD30，均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 臨床特征20例患者中，男性9例，女性11例，年齡6～84歲，中位年齡34歲。19例(95%)出現皮疹，11例(55%)表現為全身性紅斑，4例(20%)累及雙下肢，4例(20%)累及軀干及四肢；1例(5%)無明顯皮疹，但該患者既往有白癜風病史。皮疹呈淡紅色，部分隆起于皮膚表面，形成丘疹；部分表現為與皮膚平齊的大片斑疹，或者兩者混合。19例伴皮疹的患者中，有8例伴瘙癢，3例伴脫屑，患者既往可出現其他皮膚病如濕疹(3例)、蕁麻疹(1例)、特發性皮炎(2例)；16例(80%)患者伴發熱，9例(45%)伴關節痛。所有患者均出現淋巴結腫大，淋巴結活動度較好，無融合，無壓痛，表面皮膚無紅腫。

2.2 實驗室檢查20例患者中，8例白細胞升高，1例白細胞下降(該患者伴粒細胞減少癥)，4例血紅蛋白降低、10例血小板增高，6例嗜酸性粒細胞升高。75%(12/16)患者紅細胞沉降率升高，89%(17/19)患者C反應蛋白升高，78%(14/18)患者乳酸脫氫酶升高，71%(10/14)患者補體升高，50%(8/16)患者抗核抗體陽性。肝功能也可出現不同程度的異常，主要表現為轉氨酶升高(表1)。

表1 20例皮病性淋巴結炎患者的實驗室檢查[n(%)]

2.3 影像學特征淋巴結腫大最常累及頸部(16例)、腋窩(16例)及腹股溝(16例)，腹膜后(1例)、腘窩(1例)、頜下(2例)及縱隔淋巴結(1例)亦可累及。淋巴結最長徑0.6～3.7 cm，彩超檢查均提示淋巴結反應性增生。4例患者行PET-CT檢測，其中2例考慮淋巴瘤，1例考慮成人Still病，1例考慮結締組織病。2例患者伴肝脾腫大。

2.4 病理檢查(1)眼觀：送檢標本有18例淋巴結完整，2例是淋巴結穿刺組織，完整切除的淋巴結最長徑0.6～3.0 cm，表面被膜完整，切面呈灰黃色，實性質中，未見明顯壞死及色素沉著。(2)鏡檢：淋巴結被膜未見明顯增厚，皮、髓質結構保存(圖1)，部分病例淋巴濾泡萎縮(4/20)。副皮質區極度擴張，被膜下淋巴竇及髓質開放。被膜下淋巴竇及副皮質區可見形狀不規則的淡染區，可壓迫淋巴濾泡呈推擠性生長(圖2)，淡染區內的細胞胞質豐富、透亮或淡紅。細胞間邊界不清，部分細胞核細長扭曲，不規則，染色質分布均勻，可見核溝(圖3)。在這些淡染的細胞中間還混雜有小～中等大小的淋巴細胞及組織細胞，部分組織細胞內可見黑色素顆粒沉積。另可見少量嗜酸性粒細胞、漿細胞及免疫母細胞散在分布，未見肉芽腫形成(圖4)。(3)免疫表型：淡染區內大部分淋巴細胞為CD3陽性(圖5)，CD20散在少量陽性(圖6)，淡染區胞質豐富的細胞S-100(圖7)和CD1a(圖8)陽性，其內混雜少量CD68陽性巨噬細胞。個別病例淡染區內可見散在CD30陽性的免疫母細胞，但未見聚集，Ki-67增殖指數較低(圖9)。漿細胞Kappa、Lambda染色呈現多克隆，生發中心BCL-2陰性，CD21、CD23顯示濾泡樹突網結構保存。(4)骨髓穿刺：20例患者有6例行骨髓穿刺活檢，其中2例提示增生活躍骨髓象，2例提示嗜酸性粒細胞增多，1例未見增生活躍或低下，但粒細胞明顯減少，1例骨髓穿刺未見明顯異常。(5)皮膚活檢：20例患者有4例行皮膚活檢，1例表現為蕈樣肉芽腫，3例表現為真皮層內小血管增生，較多淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，皮膚活檢組織內均未見鱗狀上皮增生及萎縮，未見表皮松解。

圖1 淋巴結皮髓質保存，副皮質區擴大，可見結節狀分布的淡染區 圖2 淡染區壓迫淋巴濾泡呈推擠性生長 圖3 淡染區內有胞質豐富、淡染的樹突狀細胞，細胞間邊界不清，部分細胞核細長扭曲，不規則，染色質分布均勻，可見核溝；其內混雜有小～中等大小的淋巴細胞；部分組織細胞胞質內可見色素顆粒沉積 圖4 淡染區內散在分布的漿細胞及嗜酸性粒細胞；短箭頭為漿細胞，長箭頭為嗜酸性粒細胞 圖5 CD3染色顯示淋巴濾泡陰性，淡染區內的淋巴細胞較多陽性，SP法 圖6 CD20染色顯示淋巴濾泡陽性，淡染區內的淋巴細胞散在少數陽性，SP法 圖7 淡染區內的樹突狀細胞S-100陽性，SP法 圖8 淡染區內的樹突狀細胞CD1a陽性，SP法 圖9 淡染區內Ki-67增殖指數較低，SP法

2.5 治療及預后治療上主要采用激素(甲強龍、強的松等)對原發性皮膚病進行對癥治療，腫大的淋巴結未予特殊處理，患者預后良好，隨訪時間7～90個月，截至2021年11月15日，患者均存活。

3 討論

DL是一種獨特的反應性淋巴組織增生性病變，常繼發于廣泛的脫屑性皮膚病。國內報道的病例數較少，缺乏對其詳細的臨床及病理特征分析[2-4]。本文對20例DL的臨床特征、組織學形態、影像學表現、實驗室檢查及免疫表型進行分析，并復習國內外的相關文獻，希望對該疾病的診斷提供幫助。

本組中男性9例，女性11例，男女發病率約1 ∶1。統計文獻，DL的發病年齡從8個月～84歲不等，有研究指出該病好發于50歲以上的中老年人[5]，但本組20例患者中，僅4例患者年齡大于50歲。另外，2016年胡娜等[2]對16例DL患者進行分析，其中僅有5例患者年齡大于50歲，因此對于該疾病的好發年齡還需要更多的研究數據支持。DL通常繼發于各種瘙癢性皮膚病，本組20例患者中有19例均出現不同程度的紅斑性皮疹，但僅有8例出現瘙癢，1例患者雖然未出現皮疹，但既往有白癜風病史。也有研究指出，患者可以只出現淋巴結腫大而不伴皮膚病變，因為皮膚病和淋巴結腫大出現的時間可間隔6個月～6年不等[2]，DL也可以不伴皮膚病[6]。除了可伴發皮膚病外，DL還可與淋巴瘤、噬血綜合征、高嗜酸細胞血癥、乳腺癌、尿毒癥、成人Still病、HPV、EBV和HIV感染等同時存在，也可伴自身免疫性抗體升高[3,7-10]。本組中有8例患者抗核抗體陽性，3例伴成人Still病，1例伴皮膚蕈樣肉芽腫，1例伴粒細胞減少癥，2例伴巨細胞病毒感染，1例伴Kikuchi病。DL的治療主要是針對特異性皮膚病進行處理，隨著皮膚病的治愈，淋巴結腫大也隨之消失。

DL的發病機制目前尚未明確，有研究指出DL的發生可能是由皮膚炎癥導致表皮和真皮之間的連接遭到破壞，從而引起表皮內黑素細胞和真皮下脂肪細胞壞死，這些細胞被組織細胞吞噬后，通過淋巴管流入淋巴結，淋巴結內指狀突細胞(interdigitating dendritic cells, IDCs)和朗格漢斯細胞(langerhans cells, LCs)反應性增殖，從而導致淋巴結病變[7]。還有一種假說指在持續性的抗原刺激下，皮膚LCs和其他類型的樹突狀細胞可遷移到區域淋巴結內T細胞豐富域(即副皮質區)，介導相關免疫應答。同時該區域的細胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等表達增多，可以下調上皮黏附分子的表達，促進LCs的遷移。皮膚病的持續存在也會導致皮膚色素失禁，促使噬黑素細胞吞噬能力增強，隨后通過淋巴管遷移到淋巴結內[8]。

本組患者在實驗室檢查上主要表現為C反應蛋白及乳酸脫氫酶升高，加上患者常出現無痛性多發淋巴結腫大，臨床常將其誤診為淋巴瘤，因此淋巴結活檢在診斷DL的過程中至關重要。DL的形態學具有特征性，本組20例患者的淋巴結活檢均顯示皮髓質結構保存，淋巴濾泡增生不明顯，部分病例可出現淋巴濾泡萎縮(20%)。組織學形態主要表現為副皮質區擴大，可見結節狀分布的淡染區，淡染區可壓迫淋巴濾泡呈推擠性生長，其細胞成分包括樹突狀細胞、淋巴細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞及免疫母細胞。以樹突狀細胞及淋巴細胞為主，樹突狀細胞胞質豐富，邊界不清，部分細胞核細長扭曲，不規則，染色質分布均勻，可見核溝，既往研究認為這些細胞本質上為IDCs和LCs，然而Sofia Garces等提出，根據免疫表型模式的不同，可將淡染區的樹突狀細胞分為三種類型：即LCs(S-100陽性，CD1a及Langerin強陽性)、IDCs(S-100陽性，CD1a弱陽性、Langerin陰性)和第三種樹突狀細胞(僅S-100陽性，CD1a及Langerin均陰性)[8]。該發現提示DL定植的樹突狀細胞亞群可能比目前認識的更多樣，需要更深入地探索這些細胞的免疫表型特征。淡染區內的淋巴細胞大部分表達CD3，少數表達CD20。文獻報道的DL均可見數量不等的嗜酸性粒細胞，但本組20例患者有5例淋巴結內未見明顯嗜酸性粒細胞浸潤，而所有淋巴結內均可見漿細胞浸潤，淋巴結內出現吞噬黑色素的巨噬細胞及細胞內外的色素顆粒沉著也是DL具有診斷意義的特點之一。

在診斷DL時應充分了解患者的病史和臨床資料，并結合組織病理學和免疫表型進行診斷。僅從病理特征較難鑒別DL與其他病變，需要與朗格漢斯組織細胞增生癥(Langerhans’ cell histiocytosis, LCH)、蕈樣霉菌病(mycosis fungoides, MF)累及淋巴結、黑色素瘤淋巴結轉移進行鑒別。

LCH常發生于年輕人，較少原發于淋巴結。主要累及頸部淋巴結，較少累及腋窩及腹股溝淋巴結。LCH中的LCs一般分布在淋巴竇內，而DL的LCs一般分布在副皮質區。與DL不同，LCH累及的淋巴結內常可見壞死(大于50%)，并可見較多嗜酸性粒細胞浸潤，而DL中僅見少量嗜酸性粒細胞散在分布；另外，DL中常可見不同數量的漿細胞，而只有10%的LCH病例可以查見漿細胞；且LCH缺少吞噬黑色素顆粒的組織細胞。有研究指出，Cyclin D1、BRAF V600E、p-ERK在LCH中大多呈陽性，而在DL中常陰性[8,11-12]。

MF是一種低度惡性的皮膚T細胞淋巴瘤。MF可合并DL或累及淋巴結。早期MF和DL的病理組織學相似，兩者均可見增生性IDCs，數量和形態均無明顯差異，且未見異型的腫瘤細胞浸潤。MF后期可見淋巴結內異型的腫瘤細胞浸潤，且淋巴結正常結構被破壞，鑒別診斷不難。當MF合并DL時，臨床病史就顯得至關重要。TCR基因重排和高靈敏度多色流式細胞術通過檢測T細胞有無克隆性增生，有助于鑒別早期MF累及淋巴結和DL[13]。

黑色素瘤淋巴結轉移，其腫瘤細胞可表現為多種形態，也可出現核溝，并且伴黑色素沉積，形態學與DL有相似之處，且腫瘤細胞S-100也可陽性，易與DL混淆。但黑色素瘤常有原發性皮膚病變，腫瘤細胞異型性更明顯，可表現為淋巴細胞樣、組織細胞樣、多核細胞樣或梭形細胞樣，核分裂象更多見；免疫組化雖然可以表達S-100，但CD1a通常陰性，HMB-45及Melan-A陽性也有助于與DL鑒別。

DL是一種良性病變，常伴皮炎，患者可出現發熱、淋巴結無痛性腫大癥狀，臨床表現易與淋巴瘤混淆，淋巴結活檢是當前確診的唯一手段。患者預后良好，治療上主要針對原發皮膚病，淋巴結腫大會隨著皮膚病的治愈而消失。