化生型胸腺瘤17例臨床病理觀察

陶云蘭，朱 坤，趙 麗，袁華尊，許建芳，丁建勇，陳 崗

化生型胸腺瘤(metaplastic thymoma, MT)是一種罕見的具有雙相分化特征的胸腺上皮腫瘤，具有獨特的組織學特征，但臨床及影像學無特異性表現。目前，國內外文獻報道較少。本文回顧性分析17例MT的臨床病理學及免疫表型特征、診斷及鑒別診斷等，并復習相關文獻，以提高對MT的認識水平，為治療及預后提供依據。

1 材料與方法

1.1 材料收集2014～2021年復旦大學附屬中山醫院診治的17例MT，診斷標準依據WHO(2015)胸腺腫瘤分類標準。所有病例均經兩位診斷經驗豐富的病理醫師重新閱片，復習患者的臨床病理資料并進行隨訪。

1.2 方法手術切除標本均經10%中性福爾馬林充分固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，常規HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體包括CK(AE1/AE3)、CK19、p63、CK20、CD5、CD117、CD3、CD20、EMA、vimentin、TdT、Ki-67，均購自Leica及羅氏公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 臨床特征17例MT中女性8例，男性9例，男女比約1 ∶1，年齡28～74歲，平均51歲。7例因咳嗽、胸悶、胸痛等非特異性癥狀就診，另10例均無明顯癥狀，因體檢偶然發現。所有病例均無重癥肌無力或其他自身免疫性疾病(表1)。CT檢查示腫塊均位于前縱隔，為界限清晰的圓形或類圓形軟組織密度影。所有病例均手術完整切除腫物，術后均未行放、化療。Masaoka-Koga分期：Ⅰ期13例，ⅡA期4例。AJCC第8版TNM分期均為Ⅰ期(T1aN0M0)。

表1 17例化生型胸腺瘤的臨床特征

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫物最大徑1.5～9.5 cm，平均5.1 cm，呈圓形、卵圓形或結節狀，包膜完整或部分有包膜，切面灰白、灰黃色，實性，質地細膩。

2.2.2鏡檢 腫瘤邊界清楚，具有雙相分化特點，上皮細胞和梭形細胞交錯分布，部分區有移行，兩者分布均勻，或以某種成分呈優勢生長(圖1)。上皮細胞呈梁狀、條索狀、漩渦狀、島狀排列或實性排列；細胞輕度異型，呈圓形、卵圓形或多角形，胞質稍豐富，嗜酸性；核圓形，染色質細膩，可見核內包涵體及核溝(圖2)，部分可見小核仁。梭形細胞呈短束狀、輪輻狀排列，中等密度，細胞溫和。兩種區域均罕見核分裂象，有少量散在淋巴細胞浸潤。所有病例均未見壞死。其中4例可見上皮細胞灶性區角化，胞質嗜伊紅(圖3)；3例可見泡沫樣組織細胞聚集(圖4)，3例伴沙礫體樣鈣鹽沉積(圖5)，1例可見多核細胞(圖6)。腫瘤組織周圍常見殘存的胸腺組織。

2.2.3免疫表型 上皮細胞：CK(AE1/AE3)、CK19(圖7)、p63均彌漫陽性；EMA陰性為主，僅在3例中表現為局灶陽性(圖8)，1例表現為弱陽性；vimentin弱陽性；CD5多為陰性，僅4例發生灶性區角化區域CD5陽性(圖9)。梭形細胞：vimentin、EMA(圖10)均彌漫陽性；CK(AE1/AE3)、CK19、p63及CD5均陰性。兩種區域CK20、CD117均陰性。間質部分淋巴細胞CD3、CD5陰性，CD20陰性或僅個別細胞陽性；TdT陰性。Ki-67增殖指數均<5%(表2)。

圖1 上皮細胞和梭形細胞部分區界清，部分區相互移行 圖2 核內包涵體及核溝 圖3 灶性區角化，胞質嗜伊紅 圖4 局灶區泡沫樣組織細胞聚集 圖5 砂礫體樣鈣鹽沉積 圖6 多核細胞 圖7 上皮細胞CK19彌漫陽性，EnVision兩步法 圖8 灶性區角化區域EMA陽性，EnVision兩步法 圖9 灶性區角化區域CD5陽性，EnVision兩步法 圖10 梭形細胞EMA彌漫陽性，EnVision兩步法

表2 17例化生型胸腺瘤的免疫表型

2.3 隨訪所有病例均行手術完整切除腫物，術后均未行放、化療，術后隨訪5～79個月，平均36個月，未見復發或轉移。

3 討論

MT是一種罕見的胸腺上皮腫瘤，1997年由Suster等[1]首次報道，被描述為“胸腺瘤伴假肉瘤樣間質”，他們認為僅上皮細胞為腫瘤成分，梭形細胞是反應性的纖維母/肌纖維母細胞。然而Yoneda等[2]發現上皮細胞和梭形細胞相互移行并雙相表達上皮和間葉源性標記，推測兩種細胞均為腫瘤性成分，將其命名為“胸腺低級別化生型癌”。WHO(2004)肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤病理學和遺傳學分類將其命名為“化生型胸腺瘤”，ICD-O編碼為1，認為其是一種具有惡性潛能或交界性的腫瘤。WHO(2015)胸腺腫瘤分類將其ICD-O編碼變更為3，體現了對其生物學行為認識的深入。

3.1 臨床特征MT較為罕見，迄今為止國內外文獻僅報道70余例[1-12]；其好發于成人，年齡28～70歲，男女比例相當，多發于前縱隔，少數可發生于前縱隔以外的異位胸腺組織，如中縱隔[12]及甲狀腺內[13]。多數患者無明顯癥狀，在體檢時偶然發現，部分患者因咳嗽、胸痛等非特異癥狀就診。一般不伴重癥肌無力或其他自身免疫性疾病，文獻報道僅有3例MT伴發重癥肌無力[6,8,14]。

3.2 病理特征腫瘤境界清楚，部分有完整包膜，缺乏胸腺瘤中常見的厚纖維帶分隔或囊性改變。由上皮細胞和梭形細胞交錯或移行而成，呈雙相性生長模式。上皮細胞呈條索狀、島狀等排列，細胞卵圓形或多角形，可見核內假包涵體。梭形細胞呈束狀排列，無異型性。核分裂象均罕見。腫瘤內有少量淋巴細胞浸潤。部分病例中可觀察到局灶上皮角化呈漩渦狀排列、鈣鹽沉積及泡沫樣組織細胞聚集，這也見于以往的文獻中[10]，可能與腫瘤生長緩慢有關，或可作為MT的特殊形態學表現。免疫表型：上皮細胞CK(AE1/AE3)、CK19、p63均陽性，EMA偶有陽性，梭形細胞vimentin陽性，CK、EMA陰性或局灶弱陽性，TdT一般陰性，Ki-67增殖指數<5%。目前僅Tajima等[8]報道1例伴重癥肌無力的MT中可見TdT陽性淋巴細胞呈斑片狀浸潤，推測TdT陽性淋巴細胞聚集可能與重癥肌無力的發生有關，而另外2例MT伴發重癥肌無力的報道中，其中1例[14]腫瘤內無TdT陽性淋巴細胞，另1例[6]未提及TdT的表達情況。本組17例均未見TdT陽性未成熟T淋巴細胞聚集。通常認為兩種區域CD5、CD20、CD117均陰性，而1999年Yoneda等[2]報道5例MT中有2例可見上皮成分CD5局灶陽性，游治杰等[10]報道5例MT中也有3例上皮細胞角化，呈漩渦狀排列，但未提及CD5的表達，本組病例中也有4例灶性區角化上皮成分CD5陽性，這在文獻中鮮有報道。CD5通常在胸腺癌中呈彌漫陽性，在胸腺瘤上皮細胞中呈陰性，在MT中呈局灶陽性的意義有待進一步分析。

3.3 遺傳學特征MT與其他胸腺上皮腫瘤的組織發生和關系尚不清楚。由于AB型胸腺瘤中存在CK(AE1/AE3)陰性、EMA陽性的梭形細胞，Miki等[15]提出MT和A型、AB型胸腺瘤的梭形細胞區域存在一定的相似性。近年有學者[9-10,16-17]發現MT中存在特異性YAP1-MAML2融合，缺乏A型和AB型胸腺瘤中常見的GTF2I基因突變，在分子方面為MT不同于A型及AB型胸腺瘤提供有力支持。但YAP1-MAML2融合基因的功能作用尚有待深入探討。

3.4 鑒別診斷(1)A型或AB型胸腺瘤：常呈分葉狀生長，以梭形或卵圓形上皮細胞為主或混有富于淋巴細胞成分的B樣區域，可見TdT陽性未成熟淋巴細胞。(2)胸腺肉瘤樣癌：具有高度侵襲性，易侵犯心包、肺及遠處轉移，預后差；組織學上細胞異型性明顯，分化差，常見壞死，Ki-67增殖指數較高。(3)雙相型滑膜肉瘤：由上皮細胞和梭形細胞構成，有核分裂象，梭形細胞呈束狀或魚骨狀排列，具有異型性。免疫組化標記瘤細胞TLE1、CD99及EMA陽性，遺傳學上可檢測SYT-SSX基因融合。(4)雙相分化的惡性間皮瘤：好發于胸腔、腹腔，細胞雙相分化，異型性明顯，可見壞死，免疫組化標記瘤細胞Calretinin、WT-1、D2-40及CK5/6陽性，FISH檢測p16突變支持診斷。

3.5 治療及預后目前MT的治療以手術完整切除為主，預后較好。文獻報道MT臨床分期(Masaoka-Koga分期)以Ⅰ期為主，約占75%。本組病例中Masaoka-Koga分期：Ⅰ期約占75%，Ⅱ期約占25%；TNM分期均為Ⅰ期，與文獻報道較一致。Yoneda等[18]報道1例MT術后14個月出現復發，6年后死亡，經查閱Masaoka-Koga分期為Ⅲ期，推測可能與其未徹底切除腫瘤及分期較晚有關。另有2例組織學轉化為肉瘤樣癌的報道[3,5]，但缺乏預后信息。本組患者隨訪5～79個月，均未見復發或轉移，可能與其分期較早且完整切除腫瘤有關。

綜上所述，MT是一種罕見的、具有雙相分化特征的胸腺上皮腫瘤，特征性的形態學表現、免疫表型有助于診斷及鑒別診斷，經手術完整切除后患者預后良好，臨床過程相對惰性，其生物學行為尚待積累更多病例進一步分析，并需長期隨訪。