原發性食管黏液表皮樣癌4例臨床病理觀察

趙建民，谷宛蓉，張彥寧，鄭媛媛，張淑紅，張月蓉，高 麗，陳光勇

自1945年Stewart等[1]報道發生于涎腺的一種由黏液細胞、表皮樣細胞和中間型細胞混合形成的腫瘤，并命名為黏液表皮樣腫瘤以來，肺、乳腺、淚腺及甲狀腺等器官相繼有黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma, MEC)的報道，食管MEC也偶有報道。本文回顧性分析4例食管MEC的臨床病理學及免疫表型特征等，并復習相關文獻，探討其診斷、鑒別診斷、組織來源、治療及預后，旨在提高臨床與病理醫師對該腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2011年1月～2020年12月首都醫科大學附屬北京友誼醫院診治的621例食管惡性腫瘤，其中4例確診為MEC，男性3例，女性1例，年齡52～69歲，平均59.5歲。3例表現為進行性吞咽困難，體重減輕，1例表現為上腹脹痛、反酸燒心，伴體重減輕(表1)。4例行消化內鏡檢查見食管腫物，活檢病理：3例診斷為鱗狀細胞癌，1例診斷為惡性腫瘤，部分伴腺性分化。4例均行食管癌根治術+部分胃切除術。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚連續切片，分別行HE、免疫組化EnVision兩步法染色及AB-PAS黏液染色。抗體包括p63、CK5/6、p40、CK7、CD117、Ki-67及S-100，均購自福州邁新公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，用PBS代替一抗作為空白對照，用已知陽性組織作為陽性對照。CK5/6、CK7以細胞質呈棕黃色為陽性，p63、p40以細胞核呈棕黃色為陽性，CD117以細胞膜/細胞質呈棕黃色為陽性，S-100以細胞核或細胞核及細胞質呈棕黃色為陽性。

2 結果

2.1 眼觀4例均行食管癌根治術及部分胃切除術，2例腫物位于食管下段，1例位于食管中下段，1例位于食管中段，腫瘤單發，最大徑2.2～4.0 cm，切面呈灰白色、實性，質地硬。3例浸潤食管壁全層，1例浸潤至肌層(表1)。

2.2 鏡檢例1、例3腫瘤彌漫浸潤食管全層，部分腫瘤細胞呈腺樣、囊樣結構，部分呈大小不一的不規則條索狀、實性巢片狀結構(圖1A)。腺樣、囊樣結構襯覆兩種上皮，分化成熟的腔緣上皮為富含黏液細胞，呈柱狀或杯狀，細胞核位于基底，外層為基底樣細胞(圖1B)，分化不成熟腔緣上皮為立方形，細胞核大深染、異型性明顯，部分可見明顯的核仁(圖1C)，條索狀、實性巢片狀結構內部分細胞較大，多角形，胞質豐富，類似鱗狀上皮，局灶可見細胞間橋及角化珠形成(圖1D)，部分細胞立方形，較小，胞質少，類似基底細胞。部分條索狀、實性細胞巢內散在單個或小簇狀富含黏液細胞(圖1E)，部分細胞巢內還可見囊腔，其內見黏液樣分泌物。例1腫物表面糜爛，未見被覆鱗狀上皮，周邊鱗狀上皮未見上皮內瘤變。例3表面可見小灶鱗狀上皮高級別上皮內瘤變。例2腫瘤彌漫浸潤食管全層，腫瘤細胞呈實性、巢片狀排列，腺樣、囊樣結構不明顯，巢內散在單個或小簇狀富含黏液細胞。腫瘤細胞部分呈多角形，細胞異型性明顯，細胞質豐富透亮(圖1F)，腫物表面糜爛，未見被覆鱗狀上皮，周邊鱗狀上皮未見上皮內瘤變。例4腫瘤浸潤肌層，可見鱗狀上皮高級別上皮內瘤變及鱗狀細胞癌。例2和例3可見神經侵犯及脈管侵犯，可見淋巴結轉移，淋巴結轉移癌灶大部分為鱗狀細胞，其內散在單個黏液細胞。

圖1 食管黏液表皮樣癌組織學特點：A.腫瘤細胞呈腺樣、囊樣，不規則條索狀、實性巢狀彌漫浸潤；B.分化成熟的黏液細胞杯狀，細胞內富含黏液，細胞核小位于基底，呈腺樣、腺泡樣結構；C.分化不成熟的黏液細胞立方形，細胞核大、深染，部分可見核仁，呈不規則腺樣、囊性結構；D.部分區域腫瘤細胞可見細胞間橋和角化珠；E.條索狀、巢狀結構內可見單個散在黏液細胞，并見不規則囊腔，囊內見嗜酸性或嗜堿性分泌物及黏液；F.例2腫瘤細胞呈實性巢片狀結構，巢內部分細胞胞質透亮，細胞核明顯異型性 圖2 食管黏液表皮樣癌的免疫表型：A.鱗狀上皮及中間型細胞表達p63，在圖片右側的腺樣結構中，基底側細胞表達p63，腔緣細胞不表達p63，EnVision兩步法；B.部分鱗狀上皮及中間型細胞表達CK7，EnVision兩步法；C.黏液細胞表達CK7，EnVision兩步法；D.黏液細胞AB-PAS染色陽性

2.3 免疫表型鱗狀細胞和中間型細胞表達p63(圖2A)、p40和CK5/6，部分還表達CK7(圖2B)，黏液細胞表達CK7(圖2C)，所有腫瘤細胞均不表達CD117和S-100，AB-PAS黏液染色證實腺腔內及部分腫瘤細胞內黏液成分(圖2D)。Ki-67增殖指數為30%～60%。

2.4 隨訪3例獲得隨訪，1例失訪，1例術后接受放療和免疫治療，1例術后接受化療，隨訪12～63個月，均無疾病相關復發及轉移(表1)。

表1 4例食管黏液表皮樣癌的臨床病理特征

3 討論

MEC是一種主要發生于涎腺的惡性腫瘤，由黏液細胞、表皮樣細胞(鱗狀細胞)以及中間型細胞按不同比例混合形成。食管MEC臨床罕見，這種由混合性上皮構成的惡性腫瘤曾被稱為腺棘皮瘤[2]，1961年Dodge[3]首次將其命名為MEC。

食管MEC占食管惡性腫瘤的0.04%～2.2%[4-7]，發病年齡40～92歲，中位年齡62歲，男女比為3.2 ∶1，病變主要位于食管中、下段，約占87.9%[6]。食管MEC臨床表現類似于食管鱗狀細胞癌，主要表現為進行性吞咽困難、胸骨后疼痛和體重減輕。本組4例患者中男性3例，女性1例，年齡52～69歲，平均年齡59.5歲，3例表現為進行性吞咽困難，體重減輕，1例表現為上腹脹痛、反酸燒心，伴體重減輕，其中例3還伴胸骨后疼痛。本組4例約占我院同期手術切除食管惡性腫瘤的0.6%。

目前，食管MEC的起源尚不清楚。大多數學者認為其起源于食管黏膜下腺體[2,8]，支持這一理論的證據主要包括食管MEC與唾液腺MEC組織學形態相似，且食管腺體和唾液腺的胚胎學起源相似，一些腫瘤表面常被覆正常鱗狀上皮。也有學者提出，盡管食管MEC組織學與涎腺MEC相似，但生物學行為不同，另外部分食管MEC常伴鱗狀上皮原位癌和(或)鱗狀細胞癌，所以黏液細胞可能來自鱗狀細胞轉化[9]。

食管MEC與涎腺MEC形態學特點相似，均由鱗狀細胞、黏液細胞及中間型細胞構成，三種細胞以不同比例混合構成，相互穿插移行。鱗狀細胞多呈不規則條索狀、巢狀排列，細胞形態大小較一致，偶可見細胞間橋及角化珠形成。黏液細胞呈腺樣、囊狀排列，可為單層，也可為復層，部分散在或小簇狀穿插于鱗狀細胞巢內。分化成熟的黏液細胞呈柱狀或杯狀，胞質內富含黏液，核位于基底，分化不成熟的黏液細胞呈立方形，核大深染，可見核仁。中間型細胞形態多樣，從小的立方形胞質稀少的基底樣細胞到大的胞質弱嗜酸性或透明的橢圓形或多角形細胞，呈實性巢片狀、不規則條索狀排列。免疫表型：鱗狀細胞及中間型細胞表達p63、p40、CK5/6，部分還可表達CK7，黏液細胞表達CK7，AB-PAS染色示黏液細胞陽性。文獻報道CK7陽性食管鱗狀細胞癌可能存在較高的惡性度，預后較差[10]。食管MEC鱗狀細胞成分表達CK7，是否提示食管MEC預后較差尚需大宗病例研究證實。食管MEC臨床表現缺乏特異性，術前活檢準確率低。Chen等[5]報道20例患者術前行內鏡活檢，18例診斷為鱗狀細胞癌，2例診斷為腺鱗癌，為提高術前診斷準確率，獲取更多的活檢組織及多點取材具有必要性，另外組織學觀察到黏液細胞時，加做AB-PAS黏液染色可提高診斷率。食管MEC最終診斷依賴術后病理檢查。

食管MEC主要需與以下病變鑒別：(1)食管腺鱗癌：腺鱗癌是由鱗狀細胞癌和腺癌成分構成，但兩種成分分界清楚，鱗狀細胞巢內無散在及小簇狀黏液細胞，鱗狀細胞癌成分分化成熟時可見細胞間橋及角化珠，腺癌成分多為管狀腺癌，當腺癌成分形成實性巢團狀伴黏液成分時，易與高級別MEC混淆，此時形成實性巢團狀的腺癌成分p40、p63和CK5/6陰性有助于排除高級別MEC；(2)棘層松解型鱗狀細胞癌：常可見鱗狀細胞松解形成的腺樣腔隙，腔隙被覆的細胞為鱗狀上皮細胞，p63和CK5/6陽性，CK7陰性，且AB-PAS黏液染色示陰性。

食管MEC惡性程高、進展快、預后差[5,11]，Kumagai等[6]回顧性分析2013年之前食管MEC相關文獻，總結食管MEC的5年生存率為23.6%，中位生存期為19個月，其中1947～1994年文獻報道的食管MEC患者5年生存率為8.8%，1995～2012年文獻報道的食管MEC患者5年生存率為36.5%，患者預后在過去二十年有了明顯改善。淋巴結轉移和男性是與較短生存期相關的獨立因素[6]。目前，手術切除仍是食管MEC的最主要治療方法，術后輔助放療和(或)化療是否對患者有益，尚無定論。Chen等[5]和Kumagai等[6]提出患者單純手術切除與術后輔助放療和(或)化療生存期無明顯差異；由于病例數有限，輔助放、化療能否改善患者預后尚需積累大宗病例進行研究。另外最近文獻報道，對于早期食管MEC內鏡下治療取得良好效果。Shin等[12]報道1例浸潤黏膜下層MEC行內鏡下黏膜切除術，隨訪6個月，無復發、轉移。Liu等[13]報道1例局限于黏膜層MEC行內鏡下黏膜切除術，隨訪8個月，無復發、轉移。Tamura等[14]報道1例浸潤黏膜下層MEC行內鏡下黏膜切除術，隨后行輔助放療，隨訪36個月，患者無復發、轉移。本組例1 T3N0期并伴下咽、喉鱗狀細胞癌，術后接受放療和德路生免疫治療，隨訪63個月無食管癌復發、轉移；例3 T3N2期術后接受4個周期紫杉醇+奈達鉑化療，隨訪13個月，無復發、轉移；例4 T2N0期單純性根治術，隨訪12個月，無復發、轉移。另外涎腺MEC常有高頻率強表達EGFR，并發生高多倍體擴增，是分子靶向治療及免疫治療的靶點[15]。目前，有關食管MEC靶向治療的研究較少，尚需積累大宗病例進一步研究證實。

綜上，食管MEC作為一種少見的高度侵襲性腫瘤，其來源尚不明確，手術仍是最主要的治療手段，術后輔助性治療是否使患者獲益尚需積累大宗臨床病例進一步探究。