乳腺轉移性黑色素瘤冷凍切片誤診為浸潤性癌1例

沈愛琴，凌偉江，魏建國

患者女性，46歲，因右側乳腺原位癌行全乳切除術后2年，復查時發現左側乳腺結節10天，于2019年9月21日入院。乳腺超聲示：右側乳腺已切除，左側乳腺增生伴結節，內上象限見一枚結節(4a類)。乳腺鉬靶：左側乳腺腺體增生及類結節樣改變，BI-RADS分級3級；左側乳頭內側可見致密影，考慮為鈣化灶。查體：右側乳腺缺如，右側胸壁切口愈合可，胸壁未見明顯結節；左側乳頭無凹陷，無溢血、溢液，左側乳腺可觸及一結節。雙側腋下未觸及明顯腫大淋巴結。患者因有右側乳腺癌病史，左側乳腺結節臨床高度警惕惡性。患者于2019年9月23日接受左側乳腺腫塊切除術，術中所見：左側乳腺內上象限見一大小2.0 cm×2.0 cm腫塊，左側腋下未見明顯腫大淋巴結，術中冷凍切片病理診斷：(左側)乳腺具有髓樣特征的浸潤性癌。

病理檢查眼觀：術中送檢左側乳腺組織一塊，大小3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，切面見一大小2.1 cm×2.0 cm×1.5 cm結節，灰白色，質中，邊界尚清。鏡檢：低倍鏡下腫塊邊界清楚，周邊可見正常乳腺組織(圖1)，瘤細胞彌漫成片生長，可見纖維血管性分隔腫瘤細胞巢(圖2)；未見導管內癌及腺管分化；瘤細胞黏附性較差；高倍鏡下瘤細胞呈多形性，異型性明顯，核分裂象易見，核仁顯著，可見“大紅”核仁(圖3)。術后冷凍剩余組織：低倍鏡下邊界略不規則，部分區域浸潤周邊正常乳腺組織，瘤細胞彌漫成片，圓形、卵圓形或多邊形，呈上皮樣，可見纖維血管性分隔(圖4)，整體由兩種形態學細胞構成，一類瘤細胞較大，胞質透亮；另一類瘤細胞較小，核偏位，胞質紅染伴漿樣分化，異型性顯著，可見腎形或豆芽瓣樣核，缺乏色素沉著(圖5)。免疫表型：CKpan、CK5/6、GATA3、CD20、CD3、CD30、ER、PR、HER-2、AR、CK(34βE12)、CgA、Syn和desmin均陰性，S-100蛋白僅局灶陽性，CD56胞膜彌漫陽性，Ki-67增殖指數為60%。患者于2019年2月行鼻腔黑色素瘤切除，現進一步加做免疫組化，HMB-45(圖6)、Melan-A、SOX10均彌漫強陽性。

圖1 腫塊邊界清楚，周邊可見正常乳腺實質 圖2 瘤細胞彌漫成片生長，可見纖維血管性分隔腫瘤細胞巢，瘤細胞黏附性較差 圖3 瘤細胞呈多形性，異型性明顯，核分裂象易見，核仁顯著，可見“大紅”核仁 圖4 瘤細胞彌漫成片，圓形、卵圓形或多邊形，呈上皮樣，可見纖維血管性分隔 圖5 瘤細胞整體由兩種形態學細胞構成，一種瘤細胞較大，胞質透亮；另一種瘤細胞較小，核偏位，胞質紅染伴漿樣分化，可見腎形或豆芽瓣樣核 圖6 瘤細胞HMB-45彌漫強陽性，EnVision法

病理診斷：(左側)乳腺轉移性黑色素瘤，結合病史來源于鼻腔。

討論轉移性/繼發性乳腺惡性腫瘤臨床罕見，不足乳腺惡性腫瘤的3%。通常來自對側乳腺，很少來自乳腺外部位。轉移至乳腺最常見的乳腺外部位腫瘤包括黑色素瘤、肺和卵巢來源的腫瘤、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、胃腸道失黏附性癌等[1-2]。Delair等[1]在85例非乳腺部位惡性腫瘤轉移到乳腺和腋窩中發現，黑色素瘤是累及乳腺和(或)腋窩最常見的惡性腫瘤類型，占非乳腺部位腫瘤轉移至乳腺惡性腫瘤的30%。周淑玲等[2]發現黑色素瘤占轉移至乳腺惡性腫瘤的14.3%，占非上皮源性腫瘤的50%,其中1例來源于口腔，3例來源于皮膚。

文獻報道乳腺轉移性黑色素瘤發病年齡27～91歲，平均42歲，多發生于絕經前女性。乳腺轉移性黑色素瘤最常見的原發部位是軀干和上肢皮膚，其次為眼、鼻腔或口腔等部位[1-7]。首診和轉移的間隔時間13～180個月不等，取決于發現時的臨床分期。本例患者因鼻腔黑色素瘤術后7個月發生乳腺轉移，而患者2年前有對側乳腺癌病史，因此臨床醫師高度懷疑為轉移性乳腺癌，而忽略了轉移性黑色素瘤的可能。Bacchi等[5]報道的20例乳腺轉移性黑色素瘤中僅發現2例瘤細胞內有黑色素，其余18例均被歸類為無色素性黑色素瘤。本例在術中冷凍和常規切片中均未見黑色素，診斷困難。以乳腺腫瘤為首發表現的轉移性黑色素瘤的診斷更加具有挑戰性[6]。

診斷轉移性/繼發性乳腺惡性腫瘤的鑒別要點：(1)腫塊邊界相對清楚，缺乏原位癌，有廣泛的脈管內瘤栓；(2)無論間質還是上皮，形態學上均不具有典型乳腺癌的特點；(3)有與其它部位腫瘤相似的組織形態學特征；(4)了解臨床病史是做出正確診斷的關鍵；(5)必要時借助免疫組化檢測協助診斷。

本例免疫組化標記ER、PR和HER-2均陰性，提示三陰型乳腺癌，而三陰型乳腺癌可呈GATA3陰性和SOX10陽性，且S-100僅局灶陽性，需標記上皮性標志物和其余黑色素標志物。本例CKpan、CK5/6、CK(34βE12)和p63均陰性，可排除三陰型乳腺癌。另外，CD56在大細胞神經內分泌癌或腺泡狀橫紋肌肉瘤中均可陽性，且轉移性黑色素瘤亦可伴神經內分泌分化，免疫組化Syn和CD56陽性[7]。本例由于形態學不典型，患者有鼻腔黑色素瘤病史，進一步補充免疫組化標記黑色素標志物后明確診斷。

黑色素瘤形態學易與其他乳腺惡性腫瘤混淆，瘤細胞內存在黑色素或出現“大紅”核仁有重要的參考價值，但瘤細胞內出現黑色素臨床少見，病理醫師通常未考慮到該病，特別是術中冷凍病理切片，常忽略對其細胞核的觀察。免疫組化標記CK、激素受體、GATA3和HER-2陰性，S-100、SOX10、Melan-A、HMB-45和MITF等黑色素標志物陽性，有助于黑色素瘤的診斷。本例2年前因右側乳腺原位癌行右側全乳單純性切除術，復查時發現左側乳腺結節10天就診。臨床醫師在冷凍病理申請單上特別強調該患者為右側乳腺癌術后，左側考慮癌。事實上，對側乳腺也是原發癌轉移至乳腺最常見的來源。因此臨床醫師在術前檢查時考慮乳腺癌，在行術中冷凍病理檢查時病理醫師也未考慮到轉移性黑色素瘤的可能。

轉移性黑色素瘤患者通常預后不佳，出現廣泛轉移的患者總生存期為2～12個月，局限性轉移患者的5年存活率也不超過20%。治療方案包括孤立性轉移病灶的手術切除、放化療、靶向治療和免疫治療等綜合治療。近來靶向治療和免疫治療在一定程度上能夠延長患者的生存期。研究表明BRAF抑制劑維莫非尼、曲美替尼、達拉菲尼，抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4抗體伊匹單抗和程序性死亡因子1抑制劑pembrolizumab能夠提高晚期或轉移性黑色素瘤患者的生存率。局限性轉移的患者可以接受轉移病灶的手術切除，緩解病情的同時，又能提高生存率。本例患者術后失訪，預后不詳。

本例在粗針穿刺活檢或術中冷凍病理診斷時，應高度警惕轉移性疾病的存在；詳細的臨床病史和病理檢查在診斷中起重要作用。