血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤-鱗狀細胞癌雙原發癌1例

劉笑陽，楊文秀

患者男性，78歲，1個多月前無明顯誘因出現右側多發頸部包塊，呈進行性增大，較大者2 cm×1 cm，質硬，觸診有痛覺，無法推動，不伴局部紅腫、發熱、滲液等癥狀；無寒戰、惡心、嘔吐、胸悶、氣促等不適。穿刺組織送病理檢查：送檢組織見少許擠壓異型細胞，建議將頸部包塊完整切除送病理檢查。4個月前無明顯誘因出現左側手背皮膚破潰，無紅腫、流膿，無寒戰、發熱，無手指功能障礙。1個月前自感皮膚破潰處逐漸增大，并突出皮膚表面，查體見左手虎口處有一大小3 cm×3 cm潰瘍面，無組織外露，創面無新鮮肉芽組織生長，表面污穢發黑，送破潰處皮膚及切除淋巴結活檢。頸部淋巴結彩色多普勒超聲：右側頸部Ⅱ～Ⅴ區探及多枚異常結構淋巴結聲像，較大者1.4 cm×0.8 cm，左側頸部Ⅲ～Ⅴ區探及多枚異常結構淋巴結，較大者9 cm×1.3 cm，部分呈類圓形，回聲不均質，CDFI：部分血流豐富。胸部CT：(1)雙肺多發小結節，炎性結節？(2)雙肺下葉間質性改變，右肺中下葉纖維化灶。(3)雙側背側胸膜、右側葉間胸膜增厚。(4)縱隔內多發淋巴結腫大，雙側腋窩淋巴結稍大。

病理檢查眼觀：(頸部淋巴結)找及似淋巴結1枚，直徑0.6 cm。(左手背腫物)皮膚及皮下組織一塊，大小5 cm×4.5 cm×1 cm，皮膚面積5 cm×4 cm，5 cm，皮膚中央見一菜花樣腫物，面積3 cm×3 cm，切面灰白色，實性質中。鏡檢：(頸部淋巴結)淋巴結結構大部分破壞，被膜下竇大部分消失，高內皮靜脈增生明顯，其間見一些中等淋巴樣細胞增生，部分細胞胞質透明，另見較多的梭形樹突狀細胞和組織細胞增生，未見被膜外異型的淋巴樣細胞浸潤，背景可見小淋巴細胞、組織細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞。(左手背腫物)鱗狀上皮組成的腫瘤團塊侵入真皮層，形成大小不等團或條索狀排列，團塊中見多少不等的異型鱗狀細胞。可見細胞間橋，在細胞團中，位于中心部分大多可見胞質寬、紅染的角化細胞，常呈同心圓結構，中心部可見完全角化物質，形成角化珠(圖1)。免疫表型：腫瘤細胞T細胞標志物CD3(+)，CD2、CD5(部分+)；輔助T細胞標志物CD4(+)，CD8(少數+)；濾泡輔助T細胞標志物CXCL13、BCL-6(+)，PD-1、CD10(-)。CD21、CD23(濾泡樹突狀細胞+)，顯示樹突狀網狀細胞主要由高內皮血管呈從狀增生，陽性顯示呈吹風樣改變(圖2)。增生的免疫母細胞CD20(少數+)，CD35(+)，CD68(組織細胞+)，Ki-67增殖指數為30%～40%。分子病理檢查：TCR基因重排單管陽性，EBER原位雜交檢測(-)。

圖1 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤-鱗狀細胞癌：A.淋巴結結構大部分破壞，被膜下竇大部分消失；B.高內皮靜脈增生明顯，其間見一些中等或小淋巴樣細胞增生，另見較多的梭形的樹突狀細胞；C.鱗狀上皮組成的腫瘤團塊侵入真皮層，形成大小不等團或條索狀排列，團塊中見多少不等的異型鱗狀細胞，可見細胞間橋及角化珠 圖2 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤：A.腫瘤細胞CD3陽性；B.濾泡樹突狀細胞CD21陽性；C.BCL-6陽性，EnVision法

病理診斷：(頸部淋巴結)淋巴結病變為外周成熟的T/NK細胞淋巴瘤[血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)，侵襲性]。(左手背腫物)高分化鱗狀細胞癌，基底及切緣均未見癌累及。

討論AITL好發于60～65歲中老年人。最常見的癥狀是全身淋巴結腫大，約2/3患者伴有發熱、盜汗、體重減輕等B癥狀[1]。其臨床常見的侵襲性外周T細胞淋巴瘤約占外周T細胞淋巴瘤的20%，僅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[2]。病理特征：(1)淋巴結結構破壞，淋巴濾泡殘存或萎縮；(2)副皮質區灶性或彌漫腫瘤細胞浸潤，腫瘤細胞質淡染或透明，細胞核大多呈圓形或橢圓形，染色質粉末樣；(3)血管增生呈樹枝狀，可見內皮腫脹；(4)免疫母細胞、漿細胞、小淋巴細胞、上皮樣組織細胞等可作為背景，可見小片狀壞死。組織學表現復雜多變，且無較為特異的形態學特征，免疫組化及分子檢查尤為重要。AITL是一種起源于濾泡輔助組T細胞的外周T淋巴細胞腫瘤，特征性地表達CXCL13、BCL-6、PD-1等濾泡輔助T細胞標記，BCL-6在AITL中的陽性率可達60%。表達CD3、CD5等T細胞分化抗原；CD21、CD23染色示濾泡外樹突狀網狀細胞主要沿高內皮靜脈呈從狀增生，顯示出生發中心的輪廓。AITL存在部分基因的高頻突變，包括TET2、IDH2、DNMT3A突變，TCR信號轉導途徑(FYN和CD28等)和Ras同源基因家族成員A(RHOA)突變[3]。需與富于T細胞的大B細胞淋巴瘤、非特指外周T細胞淋巴瘤、淋巴結不典型增生等疾病進行鑒別診斷。組織學特征主要為其腫瘤存在特征性增生的高內皮血管及濾泡外樹突狀細胞，免疫組化特征性表達濾泡輔助T細胞標記。AITL目前主要治療方案是CHOP或R-CHOP，完全緩解率約35%。AITL患者常并發EBV感染，可能原因為免疫失調，亦有文獻報道認為EBV本身可激活濾泡輔助T細胞導致AITL的發病[4]。

皮膚鱗狀細胞癌是皮膚腫瘤中常見的疾病之一，其發病率僅次于基底細胞癌。近年來，其發病率在全球范圍內呈上升趨勢。皮膚鱗狀細胞癌病因復雜，尚未完全明確其發病原因，一般認為是由個體體質易感性及外界環境不良因素綜合作用的結果，與外源性損傷關系較為密切。

對多原發癌的認識可以追溯到1921年，多原發惡性腫瘤定義為同一個體中的多于一種同時性或異時性癌癥[5]。第二種癌與第一種癌同時或相隔6個月內診斷并滿足各腫瘤均為惡性、各腫瘤位置上必須是分開獨立的、排除轉移癌或復發癌的這幾項可能條件[6]。該患者的疾病發病時間相隔小于6個月，且兩種疾病分別屬于不同器官系統，最終診斷為AITL以及皮膚鱗狀細胞癌的同時性雙原發癌。多發性原發性惡性腫瘤患病率為0.73%～11.7%，在第一種原發性惡性腫瘤診斷后6個月內發現的同時性雙原發癌這一類別更加少見[7]。腺癌和鱗狀細胞癌為最常見的類型，而肉瘤和包括白血病和淋巴瘤在內的血液系統惡性腫瘤是最少見的類型，其中血液系統腫瘤僅占6.4%[8]。原發腫瘤患者罹患第二種腫瘤的風險比一般人群高10%。病因可能與易感性、免疫功能、內分泌和胚胎發育等內在因素、職業病以及長期暴露于紫外線和工業污染等外在因素有關，腫瘤的放、化療也有可能導致不同類型腫瘤的發生[9]。目前治療仍以單發癌分別治療為準。AITL一線治療主要依靠化療，復發或難治性AITL的治療效果仍不理想，預后極差。通常一線治療是CHOP類。近些年文獻報道也嘗試使用Mini-CHOP方案、美羅華聯合來那度胺等方案，但病例數不多，仍需更多臨床應用來證實新方案的治療效果[10-12]。本例鱗狀細胞癌首選手術切除，基底、切緣未見癌累及，出院后定期隨訪觀察。該例術后未進行其它干預治療后出院，出院后不足1個月因肺部嚴重感染致呼吸衰竭而死亡，肺部感染原發病因是否與淋巴瘤累及肺相關，還需累積更多病例進行分析。

雙原發癌多見于肺癌、乳腺癌等實體腫瘤，AITL與鱗狀細胞癌并發的病例罕見，目前尚未見文獻報道，此種類型雙發癌的病因及診療需積累更多病例進行探究。