利奈唑胺用于耐多藥肺結(jié)核治療的不良反應(yīng)分析

周付成 王家猛 陳茂偉

（宿遷市鐘吾醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800）

結(jié)核病為臨床常見(jiàn)傳染性疾病，抗病毒治療為該病基礎(chǔ)治療方案，但近年來(lái)結(jié)核分枝桿菌耐藥性逐漸增強(qiáng)，多表現(xiàn)出≥1種藥物耐藥情況，治療難度較大，可能會(huì)出現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌清除效果不滿意、治療周期延長(zhǎng)等情況。利奈唑胺為人工合成的惡唑烷酮類抗生素，屬高級(jí)別抗菌藥物，對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性球菌感染具良好抗菌效果，對(duì)厭氧菌同樣具有一定抗菌活性，在結(jié)核病治療中具有顯著抗菌效果[1]。2016年世界衛(wèi)生組織將利奈唑胺列為C組藥物，確認(rèn)其在耐多藥肺結(jié)核中的治療效果，多將其用于利福平耐藥、長(zhǎng)療程耐多藥肺結(jié)核聯(lián)合治療中，以提升耐多藥肺結(jié)核治療效果。但在應(yīng)用利奈唑胺治療期間，易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎、惡心嘔吐等癥狀，影響治療完整性。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，不同特征患者，其在應(yīng)用利奈唑胺治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率存在明顯差異。為此，本次研究回顧性分析我院2020年1月至2021年12月期間45例應(yīng)用利奈唑胺治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的耐多藥肺結(jié)核患者臨床資料，分析其治療期間不良反應(yīng)特征，旨在為臨床利奈唑胺治療安全管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2020年1月至2021年12月期間45例應(yīng)用利奈唑胺治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的耐多藥肺結(jié)核患者臨床資料，男性24例、女性21例，年齡16～79歲，平均（45.34±6.11）歲；結(jié)核病病程1～16個(gè)月，平均（8.41±2.00）個(gè)月；肺結(jié)核類型：雙側(cè)肺部空洞29例、單側(cè)肺部空洞10例、無(wú)肺部空洞6例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤65歲。②符合耐多藥肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。③結(jié)核菌檢測(cè)（分子生物學(xué)檢驗(yàn)、涂片檢驗(yàn)等）陽(yáng)性。④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①利奈唑胺耐藥。②妊娠或哺乳期婦女。③合并精神系統(tǒng)疾病。④血液系統(tǒng)疾病。⑤心功能不全。⑥肝臟、腎臟功能衰竭。⑦獲得性免疫缺陷綜合征。

此次研究已通過(guò)本單位倫理審查委員會(huì)審核，符合醫(yī)學(xué)倫理要求。

1.3 方法 統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)類型，包括神經(jīng)系統(tǒng)（周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、失眠、頭痛、味覺(jué)改變），血液系統(tǒng)（血小板減少、血小板及粒細(xì)胞減少、三系細(xì)胞減少、貧血），代謝障礙（高乳酸血癥或乳酸酸中毒），消化系統(tǒng)（惡心嘔吐、肝損傷、腹瀉），皮膚及附件（皮疹）。統(tǒng)計(jì)患者發(fā)生不良反應(yīng)后處置、轉(zhuǎn)歸情況。收集患者一般資料，包括性別（男、女），年齡（≤45歲、＞45歲），體質(zhì)量（≤60 kg、＞60 kg），利奈唑胺起始劑量[600 mg（bid）、600 mg（qd）]，病程（≤8個(gè)月、＞8個(gè)月）。

1.4 觀察指標(biāo) ①分析耐多藥肺結(jié)核患者應(yīng)用利奈唑胺治療期間不良反應(yīng)特征及處置、轉(zhuǎn)歸情況。②分析不同特征患者利奈唑胺治療不良反應(yīng)發(fā)生率差異性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 24.0。用率（%）表示計(jì)數(shù)資料，用（）表示計(jì)量資料，并分別用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)；P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 利奈唑胺不良反應(yīng)類型 45例患者中，共發(fā)生不良反應(yīng)5 1 次，不良反應(yīng)主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)（43.14%）、血液系統(tǒng)（35.29%）、代謝障礙（3.92%）、消化系統(tǒng)（13.73%）、皮膚及附件（3.92%），其中神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高；不良反應(yīng)類型比較中，其中不良反應(yīng)發(fā)生率前3名分別為周圍神經(jīng)炎（31.37%）、血小板減少（22.53%）、惡心嘔吐（9.80%）。見(jiàn)表1。

表1 利奈唑胺不良反應(yīng)類型

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及處置轉(zhuǎn)歸情況 不良反應(yīng)主要發(fā)生于治療后1～3個(gè)月。見(jiàn)表2；51次不良反應(yīng)中，共計(jì)嚴(yán)重不良反應(yīng)14次（27.45%），包含1次視神經(jīng)炎（經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后，視力均逐漸恢復(fù)），18次血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（13次停藥、5次未停藥，經(jīng)藥物治療或輸注血漿后均好轉(zhuǎn)），1次肝損傷（停藥，經(jīng)保肝降酶治療后好轉(zhuǎn)），2次乳酸酸中毒（均停藥，停藥3 d、5 d后指標(biāo)恢復(fù)正常）。一般不良反應(yīng)共計(jì)37次（72.55%），包含21次神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中 16次周圍神經(jīng)炎（未停藥，9次接受營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后改善，余7次周圍神經(jīng)炎營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)后無(wú)明顯改善），1例視神經(jīng)炎，2次味覺(jué)改變（未停藥，接受營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后改善），1次失眠及1次頭痛（未停藥，經(jīng)鎮(zhèn)靜催眠藥物治療后改善），5次惡心嘔吐、1次腹瀉（未停藥，經(jīng)止瀉、止吐等治療后癥狀緩解），2次皮疹（停藥后指標(biāo)恢復(fù)正常，后繼續(xù)用藥）。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生特征 男性不良反應(yīng)發(fā)生率為58.82%，與女性41.18%相近（P＞0.05）；年齡≤ 45歲不良反應(yīng)發(fā)生率為54.90%，與＞45歲45.10%相近（P＞0.05）；體質(zhì)量≤60 kg不良反應(yīng)發(fā)生率為64.71%，較體質(zhì)量＞60 kg的35.29%高（P＜0.05）；起始用藥劑量為600 mg（bid）不良反應(yīng)發(fā)生率為76.47%，較600 mg（qd）的23.53%高（P＜0.05）；病程≤8個(gè)月不良反應(yīng)發(fā)生率為47.06%，與＞8個(gè)月的52.91%相近（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生特征

3 討論

耐多藥肺結(jié)核為結(jié)核病治療重點(diǎn)，發(fā)生原因與細(xì)菌基因突變、固有耐藥機(jī)制等因素有關(guān)，具有治療病程長(zhǎng)、治療費(fèi)用高、病死率高等特點(diǎn)，且耐藥數(shù)量多，治療難度隨之增加。利奈唑胺為第一個(gè)人工合成的惡唑烷酮類抗生素，2007年于我國(guó)臨床應(yīng)用，經(jīng)多年臨床研究表示，該藥對(duì)多重耐藥肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌等多種耐藥革蘭陽(yáng)性球菌均具強(qiáng)大抑菌作用。其在治療中，會(huì)作用于翻譯系統(tǒng)起始階段，與細(xì)菌50S核糖體亞單位相結(jié)合，通過(guò)阻止70S起始復(fù)合物形成、抑制mRNA與核糖體連接，以抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。因該藥抗菌過(guò)程較獨(dú)特，因此無(wú)其他抗菌藥物交叉耐藥情況。該藥口服后完全吸收，生物利用度為100%，且組織、體液穿透性好，在皮膚、肌肉、肺部、腦脊液等組織中均具較高濃度[4]。但在該藥治療期間，不良反應(yīng)發(fā)生率偏高，部分嚴(yán)重不良反應(yīng)患者需要通過(guò)停藥、對(duì)癥治療，以保證治療安全性，可能會(huì)影響耐多藥肺結(jié)核抗菌治療完整性及治療效果。因此，了解利奈唑胺對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者治療不良反應(yīng)情況，對(duì)可防控不良反應(yīng)予以重點(diǎn)干預(yù)為本次研究目的。

3.1 利奈唑胺不良反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度 本次研究結(jié)果顯示，45例患者中，共發(fā)生不良反應(yīng)51次，不良反應(yīng)主要發(fā)生于治療后1～3個(gè)月，其中嚴(yán)重不良反應(yīng) 14次（27.45%），包括視神經(jīng)炎、血液系統(tǒng)、肝損傷、乳酸酸中毒，分析原因如下。

視神經(jīng)炎：利奈唑胺對(duì)視神經(jīng)損傷原因尚不清晰，但一般認(rèn)為可能與利奈唑胺對(duì)線粒體功能影響有關(guān)[5]。因線粒體結(jié)構(gòu)與細(xì)菌相似，在應(yīng)用利奈唑胺治療過(guò)程中，可能會(huì)干擾線粒體功能，出現(xiàn)線粒體蛋白合成能力下降情況。視神經(jīng)對(duì)線粒體蛋白依賴性較強(qiáng)，若出現(xiàn)線粒體蛋白含量下降，進(jìn)而會(huì)造成患者視神經(jīng)損傷，出現(xiàn)視力下降癥狀[6]。本次研究中，出現(xiàn)1例嚴(yán)重視神經(jīng)炎癥狀，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后，視力均逐漸恢復(fù)，另1例視神經(jīng)炎患者為輕癥，未停藥，經(jīng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后癥狀改善。提示在對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者治療中，需定期進(jìn)行患者視力水平檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)其視神經(jīng)炎癥狀并盡早干預(yù)，以減輕其視神經(jīng)炎損傷。

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)：血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與利奈唑胺治療中可逆性骨髓抑制、免疫介導(dǎo)下的紅細(xì)胞生成抑制、血小板破壞作用有關(guān)[7-8]。本次研究結(jié)果顯示，18次血液系統(tǒng)不良反應(yīng)程度均嚴(yán)重，其中13次接受停藥干預(yù)，但患者經(jīng)藥物治療或輸注血漿后癥狀均有改善。提示在應(yīng)用利奈唑胺治療中，需定期進(jìn)行患者血細(xì)胞水平監(jiān)測(cè)，若血細(xì)胞下降程度較輕，可在不停藥下進(jìn)行相關(guān)治療，但若血細(xì)胞下降速度較快，需立即停藥并實(shí)施針對(duì)性治療，以促進(jìn)其血細(xì)胞水平恢復(fù)。

肝損傷：本次研究中，肝損傷發(fā)生率相對(duì)較低，但不良反應(yīng)程度較嚴(yán)重，但目前為止，在應(yīng)用利奈唑胺治療中肝損傷發(fā)生原因尚不清晰[9-10]。提示在應(yīng)用利奈唑胺治療中，需加強(qiáng)患者肝功能監(jiān)測(cè)，同時(shí)避免使用會(huì)增加肝臟損傷藥物治療，以保持其肝功能 穩(wěn)定性。

乳酸酸中毒：利奈唑胺引發(fā)乳酸酸中毒原因，可能與該藥會(huì)抑制線粒體蛋白合成能力有關(guān)，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、低碳酸血癥等情況，需要立即停藥[11]。本次研究結(jié)果顯示，乳酸酸中毒后，停藥 3～5 d其各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常。

3.2 利奈唑胺不良反應(yīng)發(fā)生原因分析 本次研究以患者一般資料為基礎(chǔ)進(jìn)行利奈唑胺不良反應(yīng)原因分析，結(jié)果顯示，體質(zhì)量、利奈唑胺初始使用劑量，均會(huì)影響其不良反應(yīng)發(fā)生率，考慮原因如下。

體質(zhì)量：本次研究結(jié)果顯示，體質(zhì)量≤60 kg不良反應(yīng)發(fā)生率為64.71%，較體質(zhì)量＞60 kg的35.29%高，提示較低體質(zhì)量水平患者更易發(fā)生利奈唑胺不良反應(yīng)。分析原因?yàn)槟投嗨幏谓Y(jié)核屬高消耗疾病，患者易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良情況，且若其體質(zhì)量水平較低，提示患者可能存在營(yíng)養(yǎng)不良、自身免疫異常等情況，影響自身免疫能力對(duì)細(xì)菌清除作用，增加抗菌治療難度，延長(zhǎng)藥物治療周期，出現(xiàn)利奈唑胺不良反應(yīng)耐受性低情況，增加不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，與聶文娟等[12]學(xué)者研究結(jié)果一致。因此在應(yīng)用利奈唑胺治療前，需對(duì)低體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)不良患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，以提升其利奈唑胺治療耐受性。

初始使用劑量：本次研究結(jié)果顯示，起始用藥劑量為600 mg（bid）不良反應(yīng)發(fā)生率為76.47%，較 600 mg（qd）的23.53%高，提示初始負(fù)荷劑量加重，會(huì)影響機(jī)體對(duì)該藥耐受度下降情況，在用藥后短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)生用藥不良反應(yīng)。提示在對(duì)耐多藥肺結(jié)核治療中，初始用藥劑量可選擇600 mg（qd），以降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上，利奈唑胺在對(duì)耐多藥肺結(jié)核治療中，不良反應(yīng)多發(fā)生于治療后1～3個(gè)月，周圍神經(jīng)炎、血小板減少、惡心嘔吐為主要不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為視神經(jīng)炎、血液系統(tǒng)、肝損傷、乳酸酸中毒，不同體質(zhì)量、起始用藥劑量均會(huì)影響不良反應(yīng)發(fā)生率。