骨髓增生異常綜合征貧血患者鐵代謝、炎癥指標與鐵調素的關系及對病情轉歸的影響

謝 楊，汪 丹，劉建會

骨髓增生異常綜合征(MDS)為一種造血干細胞惡性克隆性疾病，臨床特征主要表現為病態造血、無效造血及凋亡增強，最終可發展為造血功能衰竭及急性髓系白血病[1-2]。相關資料表明，每年新增MDS患者可達30萬例，且由于骨髓造血功能中紅細胞受損、丟失，大多數患者伴有貧血癥狀[3]，對生活質量、生命安全造成嚴重影響。國內研究發現，MDS貧血患者可累及粒細胞系、紅細胞系、巨核細胞系造血細胞，需進行長期輸血治療，而多次輸血必然導致鐵代謝紊亂，且骨髓中免疫因子介導的炎癥反應可負面影響骨髓造血微環境[4-5]。因此，盡早對MDS貧血患者鐵代謝、炎癥狀態進行評估干預至關重要。鐵調素為肝臟合成分泌的多肽物質，其異常為鐵代謝紊亂性疾病的發病機制之一，故推測其與MDS貧血患者鐵代謝具有一定聯系，但鮮有相關研究。基于此，本研究分析MDS貧血患者鐵代謝、炎癥指標與鐵調素的關系及對病情轉歸的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月—2020年12月收治的MDS 48例，男26例，女22例；年齡1～67(45.83±5.84)歲；體質量指數(BMI)15.3～26.5(21.15±2.35)kg/m2。根據是否貧血分為貧血組28例、無貧血組20例。另選取同期45例健康體檢者作為對照組，男27例，女18例；年齡1～65(45.21±5.76)歲；BMI 15.1～26.2(21.32±2.26)kg/m2。2組性別、年齡等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2納入及排除標準 納入標準：確診患者均符合《血液病診斷及療效標準》[6]中MDS及貧血相關診斷標準；可接受本研究檢查、治療方案；原發性MDS；患者及家屬知曉本研究，并簽署知情同意書。排除標準：合并慢性阻塞性肺疾病、高血壓病、糖尿病等慢性疾病者；心肺肝腎功能障礙者；全身性感染、自身免疫性疾病者；預計生存期<3個月者；合并精神異常無法配合本研究檢查者；臨床資料缺失者；惡性腫瘤者。

1.3剔除病例標準 不符合納入標準者；臨床資料不全，影響疾病判斷者；治療過程中未按本研究治療方案治療者；研究過程中發生意外情況退出研究者；患者或家屬自愿退出本研究。剔除后按1∶1重新選取符合納入標準者。

1.4方法

1.4.1血清學指標檢測：采集所有患者入院后次日晨起空腹外周靜脈血5 ml，對照組取體檢當天靜脈血5 ml，經離心半徑8 cm、5000 r/min離心15 min后，收集血清于-80 ℃冰箱保存備用。采用酶聯免疫吸附試驗測定血漿鐵調素水平，試劑盒購于美國TSZ公司；采用日本KX-21N型全自動血球計數儀測定紅細胞系指標[紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞平均體積(MCV)、紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)]；采用亞鐵嗪比色法測定血清鐵(SI)水平，儀器選用貝克曼DXC800型分析儀；采用電化學發光法測定血清鐵蛋白(FERR)水平，儀器選用羅氏E60型分析儀；采用絡合鐵比色法測定總鐵結合力(TIBC)水平，儀器選用貝克曼DXC800型分析儀；采用酶聯免疫吸附試驗測定炎癥指標[白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平。所有操作均嚴格按照試劑盒及儀器操作說明書進行。

1.4.2病情轉歸評估：采用國際預后評分系統(IPSS)進行病情轉歸評估。危險度根據血細胞減少系別數、原始細胞百分比、骨髓細胞遺傳學特征確定。低危：0分；中危-1：0.5～1.0分；中危-2：1.5～2.0分；高危：≥2.5分。

1.4.3治療方案：根據IPSS評分結合患者年齡、體能狀況制訂治療方案。低危MDS主要包括造血因子治療、成分血輸注、免疫調節劑、表觀遺傳學藥物治療；中危、高危MDS給予輸血、去鐵治療、血小板輸注、促中性粒細胞治療、促紅細胞生成治療。

1.5觀察指標 比較3組入院時紅細胞系指標(RBC、Hb、MCV、MCHC)、鐵代謝指標(SI、FERR、TIBC、鐵調素)及炎癥指標(IL-1、IL-6、TNF-α)。分析紅細胞系、鐵代謝、炎癥指標與鐵調素的關系。分析紅細胞系、鐵代謝及炎癥指標對病情轉歸的影響。

2 結果

2.1紅細胞系指標比較 3組RBC、Hb、MCV、MCHC比較差異有統計學意義(P<0.01)；貧血組、無貧血組RBC、Hb、MCHC低于對照組，MCV高于對照組(P<0.05)；貧血組RBC、Hb、MCHC低于無貧血組，MCV高于無貧血組(P<0.05)。見表1。

表1 3組紅細胞系指標比較

2.2鐵代謝指標比較 3組SI、FERR、TIBC、鐵調素比較差異有統計學意義(P<0.01)；貧血組、無貧血組SI、FERR、TIBC、鐵調素高于對照組,且貧血組高于無貧血組(P<0.05)。見表2。

表2 3組鐵代謝指標比較

2.3炎癥指標比較 3組IL-1、IL-6、TNF-α比較差異有統計學意義(P<0.01)；貧血組、無貧血組IL-1、IL-6、TNF-α高于對照組，且貧血組高于無貧血組(P<0.05)。見表3。

表3 3組炎癥指標比較

2.4紅細胞系、鐵代謝、炎癥指標與鐵調素關系 相關性分析顯示，貧血組RBC、Hb與鐵調素呈負相關(r=-0.773、-0.762，P<0.05)，MCV、SI、FERR、TIBC、IL-1、IL-6、TNF-α與鐵調素呈正相關(r=0.819、0.673、0.797、0.736、0.800、0.732、0.785，P<0.05)，見圖1。貧血組MCHC與鐵調素無相關性(P>0.05)。無貧血組紅細胞系、鐵代謝、炎癥指標與鐵調素均無相關性(P>0.05)。

圖1 骨髓增生異常綜合征患者貧血組紅細胞系、鐵代謝、炎癥指標與鐵調素相關性分析

2.5紅細胞系、鐵代謝及炎癥指標對病情轉歸影響 48例MDS低危19例，中危-1 16例，中危-2 8例，高危5例。相關性分析顯示，MDS貧血患者RBC、Hb與病情轉歸呈正相關(r=0.859、0.871,P<0.05)；MCV、SI、FERR、TIBC、IL-1、IL-6、TNF-α、鐵調素與病情轉歸呈負相關(r=-0.813、-0.765、-0.744、-0.796、-0.826、-0.709、-0.737、-0.926，P<0.05)。

3 討論

MDS為一種以無效造血為主要特征的多相干細胞克隆性疾病，與免疫失調、骨髓微環境異常密切相關[7]。MDS患者由于需長期頻繁輸血以維持血細胞功能，易導致鐵代謝發生紊亂[8]。國內學者認為，對于無輸血依賴MDS患者，無效造血及骨髓中免疫因子介導的炎癥反應為引起貧血及鐵代謝紊亂的主要原因，且機體紅細胞系指標隨之變化[9]。因此，及時對MDS貧血患者炎癥及鐵代謝狀態進行評估，針對性制訂個體化治療方案具有重要意義。

RBC為紅細胞計數，Hb為血紅蛋白，MCV為紅細胞平均體積，SI為血清鐵，FERR為鐵蛋白，TIBC為總鐵結合力,IL-1為白細胞介素-1，IL-6為白細胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α

本研究發現，貧血組SI、FERR、TIBC高于無貧血組，且與鐵調素呈正相關，提示機體鐵代謝狀態與MDS貧血的發生密切相關。鐵調素為機體鐵穩態調節中重要激素之一，具有抑制巨噬細胞儲存鐵及腸道吸收鐵作用[10]。研究表明，鐵調素主要由肝臟細胞合成分泌，可由細胞因子、鐵負荷及缺氧等因素調節，其水平異常可導致機體鐵負荷過重并對肝臟等多個器官造成損傷[11]。李姣等[12]研究發現，機體正常生理狀態下缺乏鐵排出途徑，需依賴鐵調素對鐵進行負性調節，以維持鐵平衡，而鐵調素可通過與膜鐵轉運蛋白1相結合，促進對鐵的內吞作用，同時減少巨噬細胞、肝細胞生成鐵。據此可推測鐵調素與MDS貧血患者鐵代謝密切相關。筆者認為，MDS貧血主要由紅細胞系無效造血引起，而凋亡小體被巨噬細胞吞噬，細胞內鐵可被重復利用，致巨噬細胞功能亢進，攝取鐵明顯增多，為預防鐵負荷過重，鐵調素水平隨之升高，以減少機體對鐵的吸收[13-15]。國外學者發現，鐵負荷增多癥、炎性貧血患者鐵調素水平高于健康體檢者及缺鐵性貧血患者，且鐵調素水平升高與鐵負荷增加具有相關性[16]。本研究結果與該報道一致。

本研究還發現，MDS貧血患者炎癥指標及紅細胞系指標與鐵調素具有相關性，可推測MDS貧血與骨髓中免疫因子介導的炎癥反應及紅細胞發育情況密切相關。研究表明，MDS患者存在病態造血，外周血可出現形態不規則紅細胞，且巨核細胞發生病態造血，骨髓涂片中可見巨大血小板及小巨核細胞[17]。國內學者探討MDS患者紅細胞系指標變化規律，發現MCV、紅細胞分布寬度均升高，該參數變化對于早期MDS診斷具有一定價值，且MCHC可反映紅細胞發育不良程度[18-19]。臨床研究表明，IL-1、IL-6等炎性因子可由患者骨髓中突變的惡性血液腫瘤細胞大量分泌，可調節腫瘤細胞所處微環境，推測其與骨髓血液疾病的發生存在聯系，且表達量隨患者炎癥狀態變化而變化[20]。宗曉燕和寇劍成[21]指出，骨髓間質細胞可分泌TNF-α，MDS患者骨髓凋亡現象與TNF-α水平密切相關，TNF-α可反映機體系統性炎癥活動。本研究結果與上述文獻報道一致。一項研究表明，機體炎癥指標及鐵代謝指標可能與MDS預后具有一定關系，且與原始RBC及Hb濃度相關[22]。本研究通過相關性分析發現，MDS貧血患者紅細胞系、鐵代謝及炎癥指標與病情轉歸顯著相關，與上述研究結果基本一致，提示臨床可通過上述指標早期評估MDS貧血患者病情及預后，以制訂相應干預方案。

綜上所述，MDS貧血患者紅細胞系、鐵代謝、炎癥指標與鐵調素變化密切相關，且與病情轉歸具有較高相關性，可為臨床早期制訂個體化治療方案提供參考。